可治疗的遗传性疾病：Wilson病/肝豆状核变性

       Wilson 病又称为肝豆状核变性，于1912年由Samuel Alexander Kinnier Wilson首先描述，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其病变基础为编码铜跨膜转运蛋白的基因ATP7B发生突变，导致铜在肝脏、大脑和其他组织器官中过度沉积，引起各种临床表现，其中最常见的是进行性肝病和神经精神障碍。多数学者认为，Wilson病的发病机制是由于基因突变,使患者体内铜从胆道排泄及与铜蓝蛋白结合的过程发生障碍，铜在肝脏内蓄积，损伤肝细胞。当肝脏储存铜的能力饱和时，铜以游离铜的形式被运送到周围器官，沉积在脑、心脏、肌肉、肾、骨骼等器官组织，产生肝外铜毒性，引起各种临床症状。患者最常见的发病年龄为10～20岁，可以出现在5岁以前，也可以发生在70岁以后。通常，年龄小于10岁的患者一般以肝脏疾病为首发症状，青春期和成年发病患者多以神经精神症状为首发症状。

       临床上可以分为4型：(1)肝型：表现为持续性血清转氨酶升高，急性或慢性肝炎，肝硬化或急性肝功能衰竭。 (2)脑型：包括帕金森综合征；扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；精神症状如抑郁、焦虑、失眠等，有两项病例回顾分析显示，有精神症状的病人超过50%。(3)其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。(4)混合型。

      Wilson病是可治疗性遗传病之一，若能早期诊断，早期启动低铜饮食和排铜治疗，患者可不发病(症状前诊断者)或实现疾病缓解，并可获得与正常人近似的生活质量和生存期。Wilson病患者的临床表现差异很大，单纯依靠临床表现及常规检查来早期诊断比较困难。2001年,德国莱比锡国际会议上制订了Wilson病的评分系统，该评分纳入了临床表现、生化检验和遗传分子学检测结果，包括：Kayser-Fleischer（KF）环的有无、神经系统症状的有无或严重程度、血清铜蓝蛋白水平、Coomb’s实验阴性的溶血性贫血有无、肝铜定量及肝组织罗丹宁染色结果、24小时尿铜水平、ATP7B基因检测结果，每项按照有无或程度不同设1～4分不等；每项内容的分数相加，当总分≥4分时，即可以考虑诊断此病。

      治疗药物主要分为两类：一类为金属螯合剂，促进铜的排出，如青霉胺、曲恩汀、二巯丙磺酸钠（DMPS）等；另一类药物，如锌剂、四硫代钼酸铵等，阻止消化道铜的吸收。对于无症状或临床前患者，推荐单独使用锌制剂，建议50mg 每天3次，空腹服用。

      青霉胺即青霉素型水解生成物，其分子内包含巯基，能够同组织内沉淀的铜离子构成Cu-PCA型混合体从尿液内排出。于1956年开始用于Wilson病的治疗，该药疗效肯定，药源充足，价格低廉。用法：青霉素皮试阴性才可服用。剂量为750mg～1000mg/天，最大可达2000mg/天，应从小剂量250mg/天开始，每天2～4次，每3～4天递增250 mg，至尿铜量较用药前明显增加或总量达1000～2000 mg/天为止。小儿剂量为每日20～30mg/kg，维持量成人为750～1000mg/天，儿童为600～800 mg/天。 应空腹服药，最好在餐前半小时或1小时、餐后2小时或睡前服用。由于该药不良反应较多，应注意观察，过敏症状较轻者经脱敏治疗、症状消失后再从小剂量开始，逐渐加量，同时口服小剂量泼尼松。对一些神经症状显著的患者，使用青霉胺期间有可能发生神经系统症状加重，有专家指出，对于脑型Wilson病，治疗期间不推荐使用。

      曲恩汀又名三乙撑四胺（triene），本药对铜的络合作用较青霉胺弱，不良反应则较青霉胺轻。1982年美国食品药品管理局指定为对不能耐受青霉胺的Wilson患者的用药。用量与用法跟青霉胺类似，推荐治疗量为1000mg/天。

      清除患者体内的铜离子是一个需要长期维持的过程，需要根据患者的临床分型、病程、年龄及对不同药物的反应情况选择适当的治疗方案。终身治疗并非每天都需服药，症状稳定者可间歇小剂量服用螯合剂或服用锌剂，以维持治疗。当患者使用药物治疗效果不佳或出现失代偿性肝硬化、急性肝衰竭时，建议及时进行肝移植治疗。

       无论何种临床表现类型，患者都需要长期低铜饮食，每天铜摄入低于1mg/天，通过控制摄入高含铜食物基本可以达到要求。含铜食物包括：动物内脏和血；蕈类；坚果类；壳类海河水产品；巧克力。纯净水一般不会含铜。避免使用铜器。

（附记：2008年-2010年在澳门仁伯爵医院治疗随访的一位Wilson病的男性病人，长期服用青霉胺，出现肝衰竭后家属捐献部分肝叶，于香港玛丽医院做肝移植,目前Dr.Ng随访中，病情稳定，目前准备办理退休。）

参考文献：

1.Wilson disease,an overview and approach to management. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.005.

2.梁晨,白丽,郑素军. Wilson病基因型-表型关系、诊断、治疗及筛查研究进展. 临床肝胆病杂志,2019,35(9):2116-2119.

3. 温博，王炳元. Wilson’s病：一个潜在的可治疗的遗传性疾病. 实用肝脏病杂志,2020,23(2):156-159.

4.方峰.儿童肝豆状核变性的长期治疗与随访管理.临床肝胆病杂志,2017,33(10):1936-1938.