小剂量HCG结合HMG治疗下丘脑性闭经患者临床妊娠

1.临床诊疗经过

       患者邵某，29岁，原发性闭经，婚后3年未孕，既往无特殊疾病史。患者月经从未自发来潮，18岁就诊用黄体酮无月经来潮，后雌孕激素续贯治疗第一次月经来潮，之后间断应用人工周期维持月经，2008年12月第一次来我院就诊， 查内分泌FSH 0.623mIU/ml LH 小于0.1mIU/ml TSH 2.22mIU/ml PRL 21.55ng/ml E2 11.47pg/ml T 0.29ng/ml，垂体兴奋试验30分FSH 3.74mIU/ml LH 0.759mIU/ml， 60分钟FSH4.65mIU/ml LH 0.913mIU/ml，120分钟FSH5.98mIU/ml LH1.04mIU/ml。

       妇科检查示阴毛稀少，子宫宫颈偏小，双乳发育尚可。B超：子宫38 mm×35mmX 27mm，EM 3mmB,ROV 18mm×13mmX14mm, L0V 16mmX9mmX12mm，二个卵巢内各有2个2mm的窦卵泡，行头颅MRI检查：未见异常，染色体检查：46，XX。诊断为下丘脑性闭经(hypothalamic amenorrhoea，HA)。

       随给予克龄蒙连用4个周期后，月经第3天开始用HMG150 IU／d促排卵7天，复查B超未见明显变化，加HMG剂量至225IU／d，7d后仍未见卵泡明显长大，给予补佳乐及黄体酮续贯治疗，月经来潮。月经第3天调整治疗方案，给予HMG150IU/d，HCG 500IU/3d，7天后复查子宫内膜4mm，右侧卵巢卵泡见7mm1个，4mm1个；左侧卵巢卵泡见2mm2个，增加HMG至225IU/d，HCG继续使用，7天后查右侧卵巢卵泡18.5mm1个；左侧卵巢卵泡18mm1个。遂给予HCG10000IU一次性肌注。指导同房，2天后复查B超示：大卵泡已排。给予黄体酮40mg/d，HCG 2000IU/2d，肌注，15天后查βHCG 456mIU/ml,38天后B超示：宫内见一个孕囊，囊内胎芽，胎心搏动好。

2 讨论 

2.1 HA 的诊断

        下丘脑性闭经 (hypothalamic amenorrhea, HA)是由于下丘脑不分泌促性腺激素释放激素(GnRH)或分泌不足时, 影响垂体与卵巢一系列生殖功能的调节而出现的闭经[1], 包括原发性和继发性。原发性下丘脑性闭经是女性的特发性低促性腺激素性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH), 属先天性遗传性疾病，IHH男女均可发病, 男性IHH的发病率为1/10 000, 而女性IHH发病率为1/50000，在人群中是少见的[2]。IHH伴嗅觉减退或丧失为Kallmann综合征(Kallmannsyndrome, KS), 是IHH 的特殊类型，文献报道将近80%的IHH患者合并Kallmann综合征(KS)[3]。继发性下丘脑性闭经为功能性下丘脑性闭经(functional hypothalamicamenorrhea, FHA), 体内外的各种诱发因素如精神紧张、厌食、营养不良和剧烈运动等均可能致病, 在临床上较多见，约15% 的继发闭经属FHA。

       本例患者18岁还无月经来潮，不全性征发育，血激素FSH 和LH为低于正常水平, 血E2水平低, 孕激素试验常阴性,人工周期有月经, MRI或CT均排除下丘脑和垂体部位肿瘤，无嗅觉缺失或减退，经妇科、B超等检查排除了生殖系统的器质性病变，染色体正常，垂体兴奋试验阳性，所以诊断为原发性闭经，低促性腺激素性腺功能低落。患者无排卵致不孕，由于雌激素的低落导致子宫卵巢等发育不良。

       所以下丘脑闭经者主要通过临床表现、超声，染色体、MRI等检查排除垂体(垂体瘤、高泌乳素血症、Sheehan氏综合征和空蝶鞍综合征等)、卵巢(PCOS、卵巢早衰)、染色体病和子宫疾病(Asherman综合征)后常可初步诊断, 进行垂体兴奋试验就可进一步确诊。

2.2 HA患者的助孕治疗

       原发性HA患者的治疗主要是人工周期和促排卵治疗。青春期发育前用小剂量雌激素可促进第二性征和生殖器官发育, 成年后持续闭经者应继续人工周期治疗, 预防骨质疏松和心血管疾病。结婚后有生育要求时可考虑促排卵治疗, 有2种促排卵方法: GnRH脉冲泵治疗或外源性促性腺激素治疗。Kesrouani对24位HA患者进行42周期的GnRH促排卵治疗，每90 min注射5ug GnRH，同房或IUI。排卵率95％，91％ 周期仅出现一个优势卵泡，周期妊娠率45％，患者妊娠率83％，以往使用Gn疗效不佳者，使用GnRH取得良好效果。尽管脉冲式GnRH是WHO I 型无排卵者最符合生理的治疗, 但由于GnRH 泵繁琐且很难买到, 所以未能在临床上普及。很多报道对HA 患者应用hMG促排卵治疗, 同样,但HA 患者促排卵治疗的特点是起始用药量少、总用药量多、用药时间长、易出现多个卵泡发育、易发生OHSS 和多胎妊娠。多数情况下转为IVF治疗。

       本例患者采用hMG和HCG联合促排卵治疗，小剂量HCG的应用可以提高基础LH值，增加了卵泡对FSH的敏感性，部分卵泡LH阈值超过血中LH值就继续发育，部分卵泡LH阈值低于血LH值就闭锁，从而减少成熟卵泡数，减少了用药量，用药时间，避免了OHSS的发生。

2.3黄体生成素(LH)在卵泡发育中的作用

       LH 在卵泡发育过程中发挥两个作用，卵在卵泡早期刺激膜细胞产生雄激素，在卵泡中期刺激颗粒细胞局部产生各种因子，这些因子促进颗粒细胞的生长，继而促进卵母细胞的成熟。适当的卵泡发育、成熟和类固醇的合成需要最低阈值水平的LH，但是需要的量不多，因为只要1%的受体被占用就足以维持类固醇的合成，低性腺激素和低促性腺激素患者，需要LH的浓度为1.2/IU/L，才能对FSH发生反应。同时LH对非优势卵泡又有负性选择作用，每个卵泡都有LH的上限值(ceiling)，当LH超过上限值时卵泡退化闭锁，由于大卵泡的上限值高，当LH上升时未超过其上限值卵泡继续发育，而小卵泡的LH上限值较低，当LH水平超过其上限值时，通过间接的途径卵泡退化。

       本例患者采用小剂量的HCG代替LH促排卵治疗，由于HCG与LH在分子结构上的同源性，有相似的生物活性，能增加卵泡对HMG的敏感性，促进卵泡生长，维持子宫内膜的发育，模拟自然周期优势卵泡自然选择的机制，减少HMG用药量、用药时间，减少优势卵泡的发育个数，减少多胎率及卵巢过渡刺激的发生。