泌尿系结石的形成（1）

尿结石是一种古老的疾病，欧洲和东方古文明中都有尿路结石病的记载。随着人类社会的进步，人口平均寿命的延长，饮食习惯的改变，尿路结石病的发生率日益增多，2008年发生的三聚氢胺事件，曝露了现代食品安全和结石发病的关系，进一步引起了社会的广泛关注。尿石症是常见病，但大多数病人的确切病因仍不十分清楚，因此尿石症的发病率居高不下。尽管大多数患者经过微创治疗后，其结石之标虽被去除，但较多患者的病之本，病之根尚在，治疗后复发率也很高，预防措施也并不令人满意。尿石的形成不是单一因素所致，而是多种因素的作用结果。所谓尿石的“成因”，包括了尿石的形“成”和原“因”2个不同概念。
尿石形成的原因有宏观和微观因素，宏观因素在于机体的内外环境的变化，主要体现在代谢平衡的失调，电解质及酸碱平衡的紊乱。成石的微观因素在于尿液微环境的热动力学变化，主要体现在尿液中液相与固相转化的能障梯度变化，过饱和与尿液成石抑制因子对立力量的失衡。引起尿结石的六大重要因素是高草酸尿症、高钙尿症、高尿酸尿症、高或低pH尿、低枸椽酸尿症及低尿量。

01
尿石的形成与饮食的关系
人们已认识到尿石的形成与饮食有较大的关系。上世纪90年代以来的流行病学数据表明高钙饮食能降低尿结石的患病率和发病率。高钙饮食可以减少草酸从尿中排泄。一项研究对比了高钙饮食组和低钙饮食组结石的复发风险。高钙饮食组（30mmol或1200mg）同时限制食盐、动物蛋白和草酸盐的摄入，低钙饮食组（10mmol或400mg）同时限制草酸的摄入。相比于低钙饮食组，高钙饮食组的结石复发风险要低51%。但是另外一项关于绝经期妇女高钙饮食的研究,其结论却相反，在绝经期妇女高钙饮食组的结石患病率比低钙饮食组高17%。在意大利，20-39岁的结石患者伴有高尿钙尿症的比例（50.3%）远高于中老年病人（36%），但是伴有高尿酸尿的年轻患者的比例（5%）远低于中老年患者。同样，年轻人患有含钙结石病的为多，而中老年结石患者中以尿酸结石为多。在法国，无论是男性还是女性，尿酸结石的发病率随着年龄的增高而增高。在中国也具有这样的趋势。
研究发现饮食中的草酸盐仅仅与男性和老年女性的结石形成的风险有关。低草酸盐的摄入的群体与高草酸盐摄入的群体相比，摄入高草酸盐群体形成结石的风险要高20%，这与食用含有较高草酸成分的食物如菠菜的量有较大的关系，但是草酸盐的摄入多少与年轻女性结石形成的风险无相关性。虽然尿草酸盐是草酸钙结石形成的重要风险因子，但是饮食中的草酸却并不是唯一重要因素，食物中还有其它抑制因素。大量蔬菜的摄入能增加肌醇六磷酸盐的摄入。肌醇六磷酸盐能减少钙盐的结晶形成，同时还能减少尿钙的排泄。但是肌醇六磷酸盐的摄入抑制结石的形成作用仅仅表现在年轻女性中，而在男性人群中却无此作用。一项随机对照试验证实大量饮水能减少结石的复发。现今没有证据表明硬水可以增加结石的患病率。虽然有数据表明饮用硬水能增加尿钙的排泄，但是结石的患病率并没有增高。
尽管流行病学数据并没有证实，增加蛋白质的摄入可能会增加结石的患病率，但是短期的尿液的化学分析研究表明，减少蛋白质的摄入，尿液中枸橼酸盐和尿PH上升，而尿钙和尿酸的排泄也减少，但是在增加蛋白质摄入后尿草酸盐的排泄则明显增多。然而，在健康专业随访研究中，对45619例无肾结石病史的男性随访14年，动物蛋白仅仅与体重系数超过25kg/m2的男性的结石形成有相关性。在另外一项健康研究中，对27-40岁的96245例女性进行研究，结果表明动物蛋白并不是明显的结石的风险因素。低蛋白饮食的随机对照实验并未证实低蛋白饮食能预防结石的形成。相比于低钙饮食的患者，高钙饮食同时减少动物蛋白的摄入能降低结石的复发率，但是它的作用尚不能断定，而且不同种类的蛋白质在结石形成中的作用也是不同的。

02
促进成石物质与抑制成石物质
结石的形成过程主要可分为成核、生长、聚焦、固相转化等过程。在此过程中有多种促进成石物质与抑制成石物质的参与。促进成石物质包括：钙离子、草酸、磷酸、尿酸、蛋白质等因素；抑制成石物质包括：枸橼酸、镁离子、焦磷酸盐、大分子物质葡糖胺聚糖、RNA分子片段等。Curhan等指出尿液中的尿量、钙、镁、草酸、枸橼酸、钠、钾、磷和尿酸等与结石形成最密切，它们的浓度会影响结石的发生。尿液的成分与结石的形成密切相关。当尿液的成分发生变化时，结石就有可能在尿液中形成。尿液成分的变化，主要与体内代谢的变化有关。通过24h尿成石危险因素评估患者的代谢状况，结合药物及饮食指导能有效降低尿石症的复发率。

03
肾结石形成机制的学说
尿石的形成机制尚未完全明了，目前关于肾结石的形成机制有多种学说，包括：肾钙斑学说、过饱和结晶学说、基质学说、移植物缺乏学说、游离颗粒和固定颗粒学说、取向附生学说和免疫损伤学说等。这些结石的形成机制学说虽从不同的角度和方面对尿路结石形成的机制进行了论述，但是截至目前,还没有一种学说能够较全面地解释结石的形成机制。Robertson提出结石形成的6大危险因素为：①尿pH值降低或升高②尿草酸增多③尿钙增高④尿酸增多⑤尿中促进结石形成的物质增加⑥尿中抑制结石形成物质减少。草酸钙结石是泌尿系结石中最常见的一种形式,大多数结石的形成机制学说是针对草酸钙结石的研究。

04
尿石的形成与体重指数BMI
尿石的形成与体重指数BMI相关。无论是女性还是男性，高体重指数与结石患病率的增加明显相关。体重大于100kg的男性结石形成风险是体重小于68.2kg的男性的1.4倍。同样，在相同体重下，老年女性的结石患病率是年轻女性的1.9倍。对24h尿液进行了分析发现高体重指数BMI患者较低BMI患者而言，尿液中有更多的草酸、尿酸、钠和磷酸盐，同时高BMI的患者的尿PH相对较低。但是高BMI患者尿钙排泄量和尿草酸钙饱和度并未增加。尿尿酸的饱和度与BMI成正比关系。其它研究表明与BMI正常的结石患者相比，BMI≥30kg/m2的结石患者有较低的尿PH、高尿酸尿症和低枸橼酸尿症。同时随着BMI的增加，患者的尿PH随之下降。在低的尿PH下，肥胖症伴有结石的患者中63%为尿酸结石，而非肥胖症但伴有结石的患者中只有11%。另一项法国的研究显示在排除患有糖尿病的患者后，对1931位患有含钙结石或尿酸结石的患者进行了研究，结果表明尿酸结石的比例从BMI（＜25kg/m2）正常的患者的7.1%上升至肥胖的结石患者（BMI＞30）的28.7%。这也发生在女性人群中，从正常BMI的6.1%上升至高BMI的17.1%。肥胖症使结石患病率增加和对结石的形成的作用可能是因为胰岛素抵抗。虽然该假设目前并未被证实，特别是对那些不受糖尿病影响的患者，该假设并不能完美的解释。虽然BMI的增加与尿尿酸的增加相关，但是草酸钙结石形成的风险并未增加。

05
尿石形成与微生物
尿石形成的发生机制亦涉及细菌通过多种途径影响成石过程，细菌可以表现出促进成石或抑制成石作用。人体内影响泌尿系结石形成的细菌有3类：①第一类为诱发尿石形成，主要是通过分解尿素使尿液pH升高、加重尿路感染、降低尿石抑制因子的浓度、破坏尿路粘膜酸性粘多糖保护层从而促进晶体滞留。临床上许多细菌均能分解尿素，其中，变形杆菌和葡萄球菌为最常见，其次为克雷白杆菌属和假单胞菌属。尿路中产尿素酶细菌的存在是感染石形成的先决条件。形成的结石成分主要为磷酸铵镁（MgNH4PO4·6H2O）和碳酸磷灰石；②第二类是促进尿石形成的细菌，为非产尿素酶细菌(如大肠埃希菌、大肠杆菌、粪链球菌及白色念珠菌等)，它们可能是作为外延结晶的晶核，并使尿液中晶体和胶体的正常平衡失调，造成尿晶体的大量析出。细菌在成石过程中可充当始动因子,具有促成核作用，细菌的代谢产物如聚多糖及粘蛋白可形成菌膜，对尿石起凝聚和支架作用，并可成为尿石核心，主要以大肠杆菌引起的尿路感染为主，尿路感染可引起尿液中微环境的变化，促使尿液中的过饱和物的沉淀，同时尿路感染引起的组织损伤，损伤面成为结晶粘附的“晶巢”，助于结晶的生长和聚集，促成的结石主要为草酸钙结石。③第三类为抑制尿石形成的细菌，这些细菌(主要为食草酸杆菌、乳酸杆菌和粪肠球菌等草酸分解菌)参与外源性草酸代谢，降低尿草酸浓度。