【医患沟通来回信0137封】 复发性流产患者孕后监测重要

尊敬的刘湘源主任：

您好！

我是黄女士，虽然没有和您联系过，但是我对您并不陌生，在您的《中国风湿病公众论坛》微信公众平台里，看到众多的患者姐妹在您精湛的医术和高尚的医德帮助下得以康复、成功地当上了妈妈，我觉得自己遇到了救星，看到了黎明前的曙光。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

今天我是含着眼泪给您写这封信的，我的求子之路也是历尽了坎坷和艰辛。由于工作的性质和环境因素，认识男性朋友的机会比较少，一直到三十岁才结婚。没有做任何孕前检查，在婚后半年左右顺利地怀孕了，一家人都很开心，我依然正常上下班。在孕后一个多月的某天，我在外出学习的路上突然有点阴道出血，无知的我以为是路上太奔波劳累引起的，没有太在意，用了三天的安胎药后没有流血了，我又继续上班。直到两个多月后做了B超检查才发现居然没有胎心，无耐的我伤心地做了人流。当时的我只是简单地认为这是意外，也没有去检查是什么原因造成的？调理身体半年后，我又顺利地怀孕了，也没有任何流产迹象，在怀孕到两个多月的时候，我要求做B超检查，结果又是和第一次怀孕一样的结局，这一次的打击对我和家人来说都是致命的。

两次的失败不再让我认为这是意外，我和老公做了很多检查和化验。终于检测到我的抗核抗体弱阳性、封闭抗体阴性，老公的染色体结果是：46，XY,21S+，我俩都是”O”型血，医生给我老公做了化验后用他的淋巴细胞给我做了主动免疫治疗。当第一个疗程才注射了一次后，我在月经中期出现了两天不正常的少量咖啡色阴道流血，当时误以为是排卵期出血或者是治疗的反应也没太在意，就到正常来月经的日子的第2天，又来了少许咖啡色的血，这是很不正常的现象，以往都没有试过的，于是做了个妊娠试验，结果是怀孕了。医生给我用了黄体酮、HCG和肝素钠、又加强了两次淋巴细胞治疗、免疫球蛋白静滴、联合中药保胎治疗，封闭抗体最终也没有再复查，终于保胎成功，足月顺产了我的女儿，现在女儿已经九岁半，目前身体发育正常。

看着女儿一天天长大，好多家庭都有两个孩子，女儿天天跟我说她很寂寞，让我给她生个弟弟或妹妹做个伴。想想以后女儿的生活压力觉得也是有道理的。在2013年7月我又怀孕，在孕后1个多月也有些阴道流血，当时复查了封闭抗体阳性，用了黄体酮、HCG注射2天后没有流血了，就这样平稳地度过了三个月，终于可以正常建产检档案了，我去做了B超，结果竟然又给我一个晴天霹雳——“胎儿水肿，胎儿鼻骨未显示，胎儿脐带根部囊样结构，单脐动脉，多发性子宫小肌瘤”。万分悲痛中做了引产手术，胎盘绒毛染色体检查结果“47，XN，+18（G显带染色体核型分析结果18三体）。我们咨询了优生门诊的医生，是不是我老公的染色体会有遗传？如果怀下一胎会不会也是这个结果？但是医生却给不到满意的答复？

带着遗憾和伤痛，日子过了一天又一天。在2014年11月，老公姐姐的女儿不幸患上了狼疮性肾炎，当时病情也是很严重，姐姐曾经就女儿治疗方案的问题困扰给您打过咨询电话，在您的指引和帮助下，最终得到有效的治疗，我们全家都很感激您。家庭出现了这么大的变故，生二胎的事情就不再去想了。直到今年放开二胎政策，外甥女的病情也稳定了，虽然我今年已经42岁，但是有机会还是想再生一个。按照医生的指引做了孕前相关检查备孕半年后，今年7月23号再次怀孕了，我高兴之余又很担心，这次的月经是6月23日，在6月15-17日曾经有过很少量的咖啡色血丝，7月23日的HCG: 1849IU/L，孕激素:84.51nmol/L ,7月26日HCG:4262IU/L，孕激素:68.45nmol/L，医生让我服用了地屈孕酮片10mg，Bid，滋肾育胎丸。7月29号HCG: 6621.40MIU/ML，孕激素:53.90NMOL/L，血浆D-二聚体(D-dimer)0.79mg/L，7月30号B超提示“宫腔内可见一个大小约0.8*0.9*0.4CM囊性无回声区”，抗核抗体阴性，医生加用了HCG 2000IU，im，Qod, 地屈孕酮10mg，tid, 低分子肝素钙 4100IU，皮下注射，Qd，黄体酮20mg， im，qd。8月1日 HCG:9768.40MIU/ml，孕激素:52.60nmol/L, D-dimer:0.95mg/l，低分子肝素钙改为4100IU皮下注射，bid,复查封闭抗体阴性，继续用药到8月5号，检查HCG:19532.00MIU/ML，孕激素:57.30nmol/L，D-dimer:0.27mg/L，肝功ALT:47U/L，凝血功能TT：15.5S，低分子肝素钙改为4100IU,Qd, 维生素C片0.1g, tid,肌苷片0.4g, tid,其它用药不变。

现在没有腹痛和阴道流血，但是我很担心，HCG 没有隔天翻倍增长，这个胎儿正常吗？不知道保胎还有没有意义？医生的治疗方案是正确吗？封闭抗体阴性是一定会引起流产吗？淋巴细胞治疗对保胎是不是很重要？有没有更有效的治疗方案？还需要做哪些辅助检查？我知道您的工作非常繁忙，可以说是日理万机，但是看到众多的患者姐妹在您的治疗帮助下生下了健康的宝宝，我也非常殷切地希望得到您的指引和帮助！谢谢！最后祝您工作愉快！身体安康！万事如意！

您的铁杆粉丝：黄女士 <1151050752@qq.com>                                                                   2016-8-8

回复

黄女士：

你好！收到你的来信，你提出的一些问题具有普遍性，很多患者很想了解，加上你是铁杆粉丝，应该好好回信一封。

     首先，你的治疗还是比较正规的，且通过低分子肝素抗凝和弥补黄体功能不足，使D-二聚体降低、孕酮维持在较好的水平，但绒毛膜促性腺激素（HCG）从8月1日到5日总共4天，仅翻了一倍，估计存在一定问题，建议继续监测HCG、孕酮、雌二醇和胎儿超声等，必要时增加雌激素、强的松或免疫球蛋白的治疗。建议抗凝强度随孕周的增加而增加，而非降低，加用小剂量阿司匹林更好，并监测血栓弹力图、血小板聚集率、易栓组合、D-二聚体和淋巴细胞亚群。

    孕早期最重要的监测是妇科超声、HCG、孕酮和雌二醇水平。超声主要看胎囊、胎芽、胎心等有无问题？一般来说，孕30-40天应有胎囊，孕40-50天应有胎芽[胎芽长度(cm)+6.5=孕周数],孕50-60天应有胎心。HCG在排卵后第15天应>260 mIU/ml，孕4周内应隔日翻倍，但有胎心后就不用隔日翻倍了。在孕早期的孕酮水平应保持大体稳定，排卵第3天、第5天和第7天<15< span=""> nmol/L,提示黄体功能不全，应补黄体酮,最好使孕酮持续维持在>21 nmol/L。雌二醇水平对保证胎心的出现比较重要，刚排卵时应>150pmol/L，刚测到怀孕应>200pmol/L,以后应保持大体的上升趋势，应保持>1000pmol/L。

对于已经使用药物预防免疫问题导致复发流产的患者，还需要监测如下指标，包括血尿常规、肝肾功、血沉、TNF/IL-10比值、血小板聚集率、淋巴细胞亚群、易栓组合、D2聚体和血栓弹力图（需在用肝素后1小时测），如果在孕前有异常的项目如甲功、泌乳素、ds-DNA、免疫球蛋白、补体、 IgM和IgG型抗心磷脂抗体及抗β2-糖蛋白I抗体、封闭抗体、IgM型TORCH，在孕后也需要定期进行监测。对于有叶酸基因代谢纯合子或杂合子突变需监测叶酸和同型半胱氨酸水平，异常者需补充叶酸。

为了解胎儿血供、胎儿畸形、胎盘功能不良和宫内发育迟缓等问题,可联合监测胎心和超声多普勒下的子宫动脉和脐动脉血流。正常妊娠从怀孕第37周开始每周做一次胎心监护，但对于狼疮和抗SSA及抗SSB抗体阳性的患者，应从第10周开始每次就诊就监测胎心音，孕12周开始，每2周测一次胎心音，正常胎心音110～160次/分，如果胎心音160次/分以上或持续110次/分都表示胎儿宫内缺氧或心脏传导阻滞，应及时治疗。超声多普勒监测的指标是子宫动脉和脐动脉血流收缩期最大血流速度与舒张末期血流速度的比值（S/D，最佳测量位置是脐动脉与胎盘附着处，越靠近胎盘侧越好）和阻力指数（RI，脐动脉阻力指标异常比胎心监护异常提前2周）。孕早期的S/D值，左右相加应<15,RI值左右相加应<1.5,或单侧<0.8，随着孕周的延长，S/D值逐步降低，怀孕30周后S/D应小于3.0。
    孕11-13周，应测定B超下的胎儿NT值（颈后部透明带厚度），评估唐氏综合症风险，一般NT值小于2.9mm是正常的。高于2.9mm者需抽取血清测定甲胎蛋白、HCG和游离雌三醇浓度，并结合孕妇预产期、体重、年龄和采血时孕周等，计算生出先天缺陷胎儿的危险系数，如果危险性仍较高，就应进一步做羊膜穿刺或绒毛检查。

封闭抗体是孕初期开始产生，至孕3个月达高峰，之后逐步减低，到分娩时又开始增高，并随着妊娠次数增加而增加。封闭抗体的作用是：（1）能与滋养细胞表面特异性抗原结合，阻断母儿之间免疫识别和免疫反应，封闭母体淋巴细胞对滋养细胞的细胞毒作用；（2）直接针对T或B淋巴细胞表面特异性抗原受体，阻断有害的免疫应答；（3）阻断细胞毒细胞和自然杀伤细胞等而抗排异作用。如果封闭抗体阴性，可出现孕早期的反复自然流产、孕晚期的妊高症、胎儿宫内生长受限和胎死宫内。

如果你检查的封闭抗体是肯定阴性，则诱发不良妊娠的可能性是存在的，关键是你所检查的封闭抗体很完整吗？ 因封闭抗体的种类很多，包括抗TLX （滋养细胞及淋巴细胞交叉反应抗原）抗体、抗胎儿B淋巴细胞表面HLA-D/DR抗体、对母体Th细胞表面HLA-D/DR受体的抗体、抗冷B细胞抗体、抗丈夫B淋巴细胞上Fc受体的非细胞障碍性抗体和抗父体的补体依赖性抗体等，很多地方仅检测其中的1-2种，1-2种阴性不能代表其他均为阴性，所以是否引起自发流产也不确定了。

对封闭抗体阴性、排除其他因素、确诊为同种免疫性流产患者做主动免疫或联合免疫球蛋白被动免疫是有一定疗效的。但在选择用丈夫的还是第三方男士的淋巴细胞前，需进行相应的检查，如检测供者的感染指标（HIV,乙肝两对半和丙肝抗体等）和夫妻双方的HLA相容性，如果夫妇共有多个HLA位点或丈夫有传染病，则要采用健康的第三方男士进行主动免疫治疗。

你丈夫的染色体异常，为 46，XY,21S+。说实在的，夫妻和胎儿染色体异常导致流产的机率是存在的，所以，很多患者愿意做第三代试管婴儿，虽然说比较昂贵，但确实经过染色体筛查，至少保证不因染色体异常导致的流产和发育异常。

最好，祝你如愿生育健康的第二个宝宝！

北医三院风湿免疫科刘湘源(liu-xiangyuan@263.net)  2016-8-19

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