血管内生物可吸收支架

探讨冠状血管内生物可吸收支架的意义、优势和研发因素

资料来源：应用计算机检索Medline 和cnki数据库1990-01/2008-03期间有关血管内生物可吸收支架的文献，检索词：“AMS(absorbable metal stent), Bioabsorbable stent, Absorbabal polymer stent”，并限定文章语言种类为English。同时检索中国生物医学文献数据库1990-01/2008-03期间的相关文献，限定语言种类为中文，检索词：“生物可吸收支架，可吸收金属支架，聚合物支架”。营口市中心医院血管外科王建国

资料选择：选取有关血管内可吸收支架，特别是冠状血管内生物可吸收金属支架和高分子聚合物支架的研发、特性、和临床研究的相关文献，以及可吸收材料方面的文献，并注意文献的先进性、科学性、实用性和文献资料的翔实性。

资料提炼：供检索到生物可吸收支架99篇，可吸收金属支架35篇，排除了可吸收涂层、及部分综述性文章外，实际参考文献8篇。

资料综合：新型冠状血管内生物可吸收支架是未来支架的发展方向，是目前冠心病介入治疗最前沿的课题。可吸收支架可能有助于解决目前临床上难以解决的支架术后亚急性血栓形成和再狭窄的问题。

结论：冠状血管内生物可吸收支架是未来支架的发展方向。

关键词：生物可吸收，支架，冠状血管，

自从1976年德国医生安德里亚?格隆茨戈首次提出支架的设想、到90年代冠脉支架广泛应用临床以来，已经出现了第三代可吸收药物洗脱支架。但目前以不锈钢和钴铬合金为基础的药物洗脱支架（DES）仍不能从根本上解决亚急性血栓形成和再狭窄的问题。于是，生物可吸收支架开始成为关注的焦点和热点。

目前临床上研究的可吸收金属支架（AMS）主要成分是镁合金,包括93%镁,7%稀土元素。它具有新生内皮化快速、低致血栓性和合适的降解时间(2-3个月)等优点。所以，新型冠状血管内生物可吸收支架是未来支架的发展方向，是目前冠心病介入治疗最前沿的课题。镁还是人体中有益的微量元素，成人每天需要250mg镁。因此，目前，国际上已有几家公司和研究机构正在进行这方面的研究。去年3月份，德国Biotronik公司率先推出了生物可吸收金属镁支架，I期临床实验效果肯定。正在进行较大规模临床试验。04年新加坡南洋理工大学首次研发出聚乳酸和聚羟基乙酸混合制成的药物涂层血管内支架。本文就冠脉内生物可吸收支架的研究现状予以概述。

前言

自从1976年德国医生安德里亚?格隆茨戈首次提出支架的设想、到90年代冠脉支架广泛应用临床以来，已经出现了第三代可吸收药物洗脱支架。但目前以不锈钢和钴铬合金为基础的药物洗脱支架（DES）仍不能从根本上解决亚急性血栓形成和再狭窄的问题。于是，生物可吸收支架（BVS）开始成为关注的焦点和热点[1-4]。

可吸收支架理论上有多个可能的好处。①支架被吸收后可恢复血管正常收缩性，阻止血管再狭窄的发生。②重建普通支架置入后消失的血管动力。③可在同一病变处进行多次介入干预。④对患先天性疾病的儿童可使用，不需要频繁的再干预。

目前临床上研究的可吸收金属支架（AMS）主要成分是镁合金,包括93%镁,7%稀土元素。它具有新生内皮化快速、低致血栓性和合适的降解时间(2-3个月)等优点。镁还是人体中有益的微量元素，成人每天需要250mg镁。因此，目前，国际上已有几家公司和研究机构正在进行这方面的研究。去年3月份，德国Biotronik公司率先推出了生物可吸收金属镁支架，I期临床实验效果肯定。正在进行较大规模临床试验。04年新加坡南洋理工大学首次研发出聚乳酸和聚羟基乙酸混合制成的药物涂层血管内支架，06年TCT会议上最新报道了生物可吸收型药物涂层冠状血管内支架的初步研究结果。

可吸收镁支架的研究现状：

医用镁合金研究早在1907年就最先报导过，1944年用于治疗骨折研究。目前在冠状动脉血管内支架研究方面I期临床研究已取得了成功，正在进行较大规模的研究。

2005年美国心脏学会科学大会上，德国Essen大学的Raimund Erbel医生报告了Biotronick公司研发的以镁为基础的冠状动脉可吸收金属支架（AMS）的人体内研究结果，“预示该支架大有前途”。在2006年美国ACC年会summit论坛上，Erbel医师公布了AMS临床试验PROGRESS-1研究结果。多中心63例患者研究达到预期结果，操作技术成功率高，AMS在冠脉重建中与核磁成像（MRT）和CT兼容，无支架内血栓形成，4个月后血管内支架（IVUS）检查证实了支架降解，靶血管重建率与不锈钢药物洗脱支架（DES）有可比性。

在本届ACC年会summit论坛上,专家们给出了明确的回答,目前应用的DES并不完美,可吸收金属支架(absorbable metal stent, AMS)是其未来的发展方向。

比利时Deloose 医生还在17届国际血管内治疗研讨会上，报告一种外周血管新型生物可吸收金属镁支架，不但可有效改善下肢闭塞血管的再通率，而且可降低传统金属支架引起再狭窄风险。

上研究预示未来支架的发展方向——AMS支架有完全可吸收性,良好的生物兼容性,以及有效的支撑性。未来以AMS为平台的DES具备更精确的药物动力释放和定向的特点。

生物可吸收聚合材料支架的研究进展

2006年10月24日在华盛顿召开的第18届国际心脏病学会会议上，雅培（Abbott）公司报告了正在进行的ABSORB临床试验中获得的早期临床结果。这是第一个用于治疗冠状动脉疾病的生物可吸收型everolimus药物涂层支架的安全性和有效性研究。该生物支架是由聚乳酸制成，药物释放和支架吸收后，留下一个治愈了的人体自然血管。BVS支架洗脱时间大约为120天。 第一批入选的30例病人的最初结果显示没有MACE(主要心脏不良事件)发生。另外，30天内被植入支架的病人中没有发生支架内血栓形成。

Ormiston教授在报告中指出此种支架传输、定位释放和回撤性能俱佳；在近乎所有病例中（93.5%），支架释放后最终残余狭窄 < 50%；手术成功率达到100%。研究中发现，通过冠状动脉造影QCA方法分析，支架术后MLD急性期获益可达1.22mm。对27例患者亚组分析显示术后支架绝对回缩为0.20mm，相对回缩为6.85%。对照组（XIENCE V 金属裸支架）回缩率为4.27%，P=0.25。Ormiston教授指出：由于多聚物辐射张力低于金属，所以对于生物可吸收支架，回缩率低于7%是一个主要特点。

ABSORB试验是一项前瞻性开放研究，包括了来自比利时、丹麦、法国、新西兰、波兰和荷兰的60多位病人。这项研究的主要目的包括一个在30天、180天和270天的安全评估(MACE和支架血栓症的发病率)，五年内的年度跟踪和生物可吸收型药物涂层支架的成功运用。额外的研究目的包括180天和两年后血管造影术和血管内超声的跟踪检查

药物洗脱可吸收支架是未来发展方向，此研究以及其他相关试验代表了心血管研究的前沿，但目前值得关注和需要进一步研究的问题包括：可吸收支架的辐射张力持续时间、药物释放动力学、药物洗脱多聚物降解动力学，以及支架释放后内皮化速度和炎症对损伤的反应等等。

此前，新加坡南洋理工大学工程系用3年时间，首次研发出聚乳酸和聚羟基乙酸混合制成的药物涂层血管内支架。该支架在置入血管后会自行膨胀，药物涂层多达20层，可同时释放多种药物，甚至在不同时间、往不同的方向释放不同量的药物。估计，使用生物降解材料制成的药物涂层血管支架，再狭窄的发病率可以减少到1％至2％。价格也将更便宜。

聚乳酸(PLA)是一种具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，无毒、无刺激性，强度高，易加工成型，在生物体内经过酶解，最终分解成水和二氧化碳，不污染环境，被认为是最有发展前景的医用高分子材料。置入体内后3到6个月内完全被吸收。

天然可降解高分子材料研究进展：

这类材料较多，但脂肪聚酯在化学合成医用可降解高分子材料中是研究最多,应用最广的合成材料。尤其是聚羟基乙酸(Poly glycolic acids，PGA),聚乳酸(Poly lactic acid,PLA),聚已内酯((Poly-ε-caprolacton,PCL)及其共聚物。因其低毒性和低免疫性而被广范研究,当聚合物为高分子量时，具有高机械性能与较缓慢降解的特点,可用于支架材料；若为低分子量时,其降解时间较短,可适用于药物释放系统。

PGA是最简单的脂肪聚酯, PLA有四种不同形态的聚合物,即PLLA、PDLA、PD,LLA以及meso-PLA。PLLA和PDLA呈半结晶状,机械强度好,PD,LLA呈无定形状,一般用于药物控释载体。它们最大的优点是可以在体液中通过酯键水解而降解，产物为乳酸，最终代谢为CO2和H2O，最后排出体外。PLA/PGA的共聚物也被广泛研究。

Lincoff AM等发现，低分子量(80KDa)聚乳酸引起内膜炎性增生，而高分子量聚乳酸（321KDa）不引起明显的内膜增生。用分子量100KDa的PLLA制作的Z形支架，植入试验犬股动脉内，也没有发现炎症反应，四周内支架完全内皮化。但由于聚乳酸等高分子材料支架的可塑性、支撑力，可操作性及X线可见性等生物物理特性尚不足。因此，研究聚乳酸复合成分材料就尤为重要。

支架的药物涂层研究进展

美国市场上的两种药物洗脱支架金属上覆盖的生物涂层材料（多聚体）都是不降解稳定性良好的多聚体。Cypher药物支架中使用的药物是雷帕霉素（sirolimus）。支架网丝上涂了3层多聚体，第一层采用Parylene C膜，Parylene是聚对二甲苯，在第二层上喷加了药物雷帕霉素的PEVA和PBMA溶液，第三层是不含药物的PEVA和PBMA溶液，控制药物的释放速度。植入人体后第一周，50%的雷帕霉素释放出来，30天后，药物释放量达85%，大约术后90天药物全部释放。

Taxus支架的涂层药物是紫杉醇（Paclitaxel），目前，百时美-施贵宝公司和法国安万特公司都有相应的专利药上市，商品名分别是Taxol和Taxotere（多西他赛）。进入人体后药物的释放方式与Cypher支架有所不同，最初的48小时，药物以爆炸式的方式释放，随后10天内缓慢释放，30天内支架上药物释放完毕。

我国目前拥有产权的多烯紫杉醇，为紫杉醇的衍生物，与百时美-施贵宝公司和法国安万特公司的Taxol和Taxotere（多西他赛）为一类药物，国内目前有4家药厂生产，来源充足。

Champion不锈钢支架的涂层采用了聚乳酸为原料。意大利Sorin Biomedica公司的Carbo支架的表面覆盖层上也设计了能放置药物的药室，药物在体内的释放时间大大延长，这种支架能携带多种药物，治疗或防治多种病症。

新加坡Biosensors International公司的S-支架采用的也是聚乳酸涂层，使用的药物是雷帕霉素类似的biolimus A-9，具有更强的爆炸式释放效应。

也有些聚合物支架直接将药物溶入其中[5,6]。Yamawaki等首次将抗增生剂特异性酪氨酸激酶抑制剂ST638融入到高分子量的PLLA支架中，表明可抑制支架植入后的冠脉再狭窄。Uurto I等用支架携带了地塞米松和辛伐他汀。目前认为可降解支架是一种很好的药物载体。研究认为，不可降解多聚体及抗增生药物对内皮覆盖的影响等是血栓形成的主要原因。所以目前上市的一些药物涂层支架并不理想。

总之，生物可吸收型药物涂层支架是未来的发展方向[7]。

参考文献：

1. Waksman R, Pakala R, Kuchulakanti PK, Safety and efficacy of bioabsorbable magnesium alloy stents in porcine coronary arteries coronary arteries. Catheter Cardiovasc Interv. 2006 Oct;68(4):607-17; discussion 618-9..

2. Schranz D, Zartner P, Michel-Behnke I, Akinturk H. Bioabsorbable metal stents for percutaneous treatment of critical recoarctation of the aorta in a newborn. Catheter Cardiovasc Interv. 2006 May;67(5):671-3

3. Zartner P, Cesnjevar R, Singer H, Weyand M. First successful implantation of a biodegradable metal stent into the left pulmonary artery of a preterm baby. Catheter Cardiovasc Interv. 2005 Dec;66(4):590-4.

4. Erne P, Schier M, Resink TJ. The road to bioabsorbable stents: reaching clinical reality? Cardiovasc Intervent Radiol. 2006 Jan-Feb;29(1):11-6.

5. Di Mario C, Griffiths H, Goktekin O. Drug-eluting bioabsorbable magnesium stent. J Interv Cardiol. 2004 Dec;17(6):391-5.

6. Laarman GJ, Suttorp MJ, Dirksen MT, Paclitaxel-eluting versus uncoated stents in primary percutaneous coronary intervention. N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1105-13.

7. Mehilli J, Kastrati A, Wessely R, Randomized trial of a nonpolymer-based rapamycin-eluting stent versus a polymer-based paclitaxel-eluting stent for the reduction of late lumen loss. Circulation. 2006 Jan 17;113(2):273-9. Epub 20