对于尿毒症患者，肾移植仍然是唯一从病因缓解病情的有效手段。但长期血透后相当高比例患者出现继发性甲状旁腺功能亢进症，高PTH水平引起的高钙血症，对后续的肾移植产生的影响，应有清楚的认识。 当前供体极为有限的情况下，珍惜肾移植的机会，保证移植肾正常发挥功能，是至关重要的事情。未纠正的继发性甲状旁腺功能亢进易造成移植肾功能延迟恢复。肾移植术前PTH>正常值6倍可能导致移植肾失功，为降低高PTH对移植肾功能损害，有中心建议在肾移植前行甲状旁腺切除术，降低PTH水平以策安全。 肾移植术后迅速恢复肾小球滤过率及肾脏对PTH的反应，数月后甲状旁腺自身也通过自我调节使细胞增殖程度减缓。但仍有20-30%患者由于甲状旁腺组织丧失反馈调节而自主性分泌PTH，导致持续性高PTH血症而产生高钙血症、低磷血症、移植肾钙化和失功，及骨密度降低等，增加骨折风险和心血管事件的概率。问题一、继发性甲状旁腺功能亢进患者肾移植前必须要做甲状旁腺切除术吗？ 等待肾移植时，甲状旁腺手术不是必须，但把升高的PTH降下来是最好的。对于后续的肾移植手术，会显著增加安全系数。可以尝试服用西那卡塞，或考虑手术。有研究表明切除部分甲状旁腺在肾移植术前和术后1-3年具有更低的PTH水平，肾移植手术相关严重并发症和持续高钙血症发生率为低，且有助于维持移植肾的功能，说明甲状旁腺切除术对降PTH更有效。问题二、肾移植手术和甲状旁腺切除术安排顺序有讲究吗？ 有医生建议先行甲状旁腺切除术，然后再作肾移植，这样控制PTH水平和高钙血症比较有利。但也有大的医学中心病例回顾研究（185例）提示针对继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺手术时机（肾移植前或肾移植后，肾移植术后1年内或1年以后）不影响术后长期（5年）移植肾功能。但肾移植术后作旁腺切除术如果PTH下降明显，出现短暂的移植肾功能减损可能越大。问题三、肾移植后如果还存在甲状旁腺功能亢进，有什么危害？ 肾性甲状旁腺功能亢进症在成功的肾移植后会得到改善，但即使肾移植成功，1年后仍表现为高PTH血症，即持续性甲状旁腺功能亢进症，发生率在肾移植患者中为10-66%。肾移植术后PTH在3月内迅速下降，直到术后1年，仍缓慢但持续下降。17-50%的患者术后1年仍满足甲旁亢诊断标准。多见于长期血透患者，与增生的旁腺组织无法自行退化有关。持续性旁腺功能亢进是肾移植术后移植肾功能不全的主要风险因素，可导致肾小球间质钙化、肾血管收缩、移植肾失功和骨折。甲状旁腺切除术是唯一能治愈持续性旁腺功能亢进的手段。作者发现，肾移植前或肾移植后均可安全实施甲状旁腺切除术，且肾移植后早期（一年以内）或后期（一年以后）均对移植肾功能无显著影响。但考虑到肾移植后持续高PTH和血钙对移植肾的损害，越早手术，就能越早纠正损害因素，有助于保护移植肾功能。问题四、肾移植术后还存在甲状旁腺功能亢进，该如何处理？ 依然可以选择西那卡塞服药治疗或手术治疗，特别是在西那卡塞临床应用后，患者和内科医生更倾向于保守治疗。一项研究表明，肾移植后的PTH分泌过多导致的高钙血症，在控制血钙水平方面，手术较西那卡塞更为有效；降低PTH效果和股骨颈骨密度改善方面，手术也优于西那卡塞，在控制血磷和对肾小球滤过率的影响方面，两种治疗无差别。需要指出的是，手术14个月后，手术治疗在医疗花费上开始显示出与应用药物的优势，而且长期效果看，手术后病情反复的概率更小。 鉴于手术降低PTH后。对肾脏血液灌注会有短暂影响，通过血流动力学的逐渐修正，肾功能的损害能逐渐恢复。而且手术降低血钙缓解高钙引起的血管收缩和肾钙质沉积，也有助于恢复肾功能。 更多>

继发性甲状旁腺功能亢进症是慢性肾病长期血透患者最常见的并发症，其发病率随着血透年限的延长呈现持续增高的趋势。肾功能衰竭导致磷潴留，以及伴随的维生素D代谢紊乱刺激甲状旁腺素PTH合成与分泌增多，继发性甲状旁腺功能亢进症引起皮肤、骨骼和心血管系统的多种病变，严重影响患者生活质量，并显著增加全因死亡率。图1、血透患者持续增长，其中相当比例必然会发生继发甲状旁腺功能亢进 根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）关于慢性肾病-矿物质和骨异常指南，继发性甲状旁腺功能亢进症初始治疗可以选择拟钙剂、维生素D类似物或拟钙剂为主的联合用药。而对于药物治疗无效的顽固性或进展性继发性甲状旁腺功能亢进症可以考虑手术治疗。 在过去的20年，药物治疗继发性甲状旁腺功能亢进症进展迅速，合成活性维生素D类似物、不含钙的磷结合物，特别是2004年美国FDA批准第一种口服拟钙剂西那卡塞(盖平)，使得药物治疗继发性甲状旁腺功能亢进症更为有效。盖平的作用①通过恢复甲状旁腺对血钙的敏感性而抑制PTH的合成与分泌，从而降低血液PTH水平、有效抑制血透患者异位钙化并改善骨代谢水平；②显著改善了继发性甲状旁腺功能亢进症患者的血钙磷指标，缩小甲状旁腺体积。③能将PTH水平控制在指南推荐的目标范围内，使得不能手术的病人有效地控制病情，或使病人PTH达标而避免手术。④即使是手术病人，术前盖平的应用有助于降低PTH水平，改善患者心脏射血分数从而提高对手术的耐受。盖平的缺点：①服药后有恶心、呕吐或腹泻症状，不得不中断用药；②费用方面的原因甲状旁腺切除术与拟钙剂的对比优势 盖平能否替代手术治疗继发性甲状旁腺功能亢进症？随着越来越多临床治疗结果的汇总，甲状旁腺切除术与盖平治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的效果上仍然具有以下优势：①手术疗效更为显著，能显著提高患者生活质量，而盖平对患者生活质量改善总体有限，部分原因是由于恶心、呕吐和腹泻等药物副作用原因。手术较盖平更为显著地降低死亡率，尤其是对PTH>500pg/ml和血钙>10.0mg/dl的严重继发性甲状旁腺功能亢进症患者。②准备接受肾移植手术的尿毒症患者，为控制PTH水平，手术和盖平相比，肾移植术前和术后1-3年具有更低的PTH水平，肾移植手术相关严重并发症和持续高钙血症发生率为低，且有助于维持移植肾的功能。③从医疗成本角度评价，虽然手术后当年总支出较盖平治疗组为高，但随着治疗效果的显现，辅助用药改为常规基本用药，费用已成显著下降趋势；而盖平组需维持用药甚至终身用药，且随着病情发展，药物支出成本会进一步提升，故随着时间的推移，手术在卫生经济学的优势将更为突出。国外甲状旁腺切除术与盖平的应用状况 美国肾脏病资料系统379835例透析患者资料显示，甲状旁腺切除术由2006年的2.9例/万人年升高到2016年9.8例/万人年（经历短暂下降），增长了3.4倍；而同期西那卡塞的处方率增加了3.5倍，这反映了盖平时代手术与药物的交融与互补。 需要强调的是：①合理病例选择问题：对一些特殊的病人，比如严重的继发性甲状旁腺功能亢进症，药物效果有限，需要尽早接受手术；②手术时机问题：有研究发现应用盖平后使预计的甲状旁腺手术推后了22月。由于盖平并不能从根本逆转肾功能衰竭刺激PTH分泌增多的原因，患者不得不面临术前较高PTH所带来的相关风险，而且旁腺组织出现不可逆转的变化，给后续治疗带来困难。甲状旁腺功能亢进伴随着旁腺增生，时间越久，增生越严重，越不可逆转③医生的建议：基于手术控制PTH的效果以及对未来肾移植术后移植肾功能的保护，越来越多肾内科医生接受手术治疗，未来增长趋势可以预见。手术疗效确实而且持久，手术相关风险可控。因此，盖平时代的手术重要性依然存在，多学科合作对患者合理的治疗选择和恰当的手术干预时机则会使治疗效果和安全性进一步提升。划重点：1、对于无手术条件的病人，盖平为首选且有疗效。2、盖平对于病史短的继发性甲状旁腺功能亢进症有一定的疗效，但盖平并非对所有人有效或终身有效，注意各项指标和甲状旁腺体积变化，及时考虑手术治疗。3、手术的效果安全、确切、持久，且从长久视角看，更节约医疗支出。 更多>

继发性甲状旁腺功能亢进症是慢性肾病长期血透患者最常见的并发症，其发病率随着血透年限的延长呈现持续增高的趋势。由于长期钙磷和维生素D代谢紊乱刺激甲状旁腺素PTH合成与分泌增多，继发性甲状旁腺功能亢进症引起皮肤瘙痒、骨骼痛、肌肉无力、异位钙化结节等症状，严重影响患者生活质量；由于心血管系统钙化和影响心肌功能，可导致患者死亡。根据改善全球肾脏病预后组织指南，继发性甲状旁腺功能亢进症初始治疗可以选择拟钙剂、维生素D类似物或拟钙剂为主的联合用药。而对于药物治疗效果不佳的顽固性或进展性继发性甲状旁腺功能亢进症可以考虑手术治疗。手术治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的那些事，你知道吗？需要手术的继发性甲状旁腺功能亢进症病人多吗？血透时间越长，继发性甲状旁腺功能亢进症越严重，血PTH越高，就越需要手术。10年血透史发生率约10%，20年血透史血透达30%。什么情况下需要手术？PTH超过600-800ng/ml并持续一段时间，有明显的骨痛、皮肤瘙痒等症状，特别是用盖平、钙剂、维生素D、碳酸镧等效果不好的，手术是更好的选择。因为PTH水平越高，死亡风险越高，且药物治疗效果越不好。患者术前的PTH与死亡风险的关系：PTH越高，风险越大甲状旁腺切除术后PTH的目标值是多少？ 对继发性甲状旁腺功能亢进症患者，用药物治疗的患者，血PTH水平与死亡率之间的相关性并非线性而是“U”型或“J”型的，即<50pg/ml和>300pg/ml都会增加死亡风险。而手术治疗后，21-150ng/ml的PTH水平生存率最高。为什么甲状旁腺切除术的效果最好？ 手术的原理是通过切除大部分甚至全部的甲状旁腺，而从根源达到降低PTH的目的。这也是手术效果最为确切有效的原因，PTH的分泌源头被去除，因此进一步控制血钙血磷的效果最佳。甲状旁腺切除术的现实效果如何？甲状旁腺切除术的临床效果是确实而持久的。能显著改善骨代谢状态，增加骨密度并降低骨折风险，缓解骨痛和皮肤瘙痒症状。与药物治疗相比，手术降低全因死亡率28%及37%心血管相关死亡。关于继发性甲状旁腺功能亢进症患者术后生活质量相关研究提示，患者术后PTH平均13.9（5.00-119.7pg/ml），以KDQOL-36TM评价患者生活质量，提示疾病相关域指数和一般域相关指数均有显著提升；随后以手术后随访时间分层，显示手术所带来的症状改善在超过5年的术后患者仍很明显，提示手术效果的持久性。手术治疗比药物治疗有哪些优势？ 1、从源头降低PTH来源，效果更为确切而持久；2、对未来可能的肾移植有好处，移植肾功能相关问题减少；3、更为经济，除手术费用（国内一般20000RMB）外，进一步的药物支出显著减少，且随着时间推移，优势更为明显。甲状旁腺切除术有哪些风险？ 除了跟甲状腺手术相类似的问题外，甲状旁腺切除术后最特殊的问题是由于剧烈的PTH降低导致钙和磷由血循环向骨沉积而导致显著的低钙血症，也即骨饥饿综合征。持续性低PTH血症和骨饥饿综合症的潜在风险是导致低转运性骨病，阻碍钙磷的骨基质矿化，形成骨软化症或无动力骨病，以及低PTH导致对钙的缓冲和处理能力降低，形成血管内的异位钙化。但总体来讲，术后治疗的程序和经验越发合理，钙磷下降后都经历缓慢的上升，达到指南要求的目标，少有严重的后果甲状旁腺手术怎么做？“成功的甲状旁腺切除术能够持久地降低血PTH水平，缓解继发性甲状旁腺功能亢进症相关临床症状，增强血钙血磷的管理水平，降低骨折风险，提高骨密度，进而改善患者生活质量”，需要兼顾颈部甲状旁腺切除足够以降低PTH水平，也要维持一定量的旁腺组织维持目标PTH和血钙水平。手术一般需要全身麻醉，术前经过充分的透析准备，需要找到所有4枚甲状旁腺，切除后决定是否留存一部分种植于前臂。甲状旁腺切除术后可能有哪些问题？ 最主要的是病情持续和术后复发。前者是由于残留过多的甲状旁腺组织引起，多见于一个或多个旁腺不在常见位置，术中找不到而未切除；或由于数量更多（超过4枚旁腺）。后者往往是由于参与的旁腺组织术后短期功能理想，但由于尿毒症的刺激，旁腺组织进一步增生而导致PTH再度升高。这种情况可能需要再手术。甲状旁腺切除术有哪些方式？ 当前治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的手术方式中，主要有甲状旁腺次全切除术、甲状旁腺全切除术和甲状旁腺全切除术+自体移植三种。在三种手术方的对比中，甲状旁腺全切除术+自体移植因为兼顾彻底性和安全性，也最为常用。 更多>

今天给大家介绍的这篇文章是2021年1月在线发表在Nature Medicine杂志上（影响因子30+）SAFIR02研究。 研究主角Durvalumab，德瓦鲁单抗，其是一种人源化的单克隆抗体。Durvalumab可以阻断程序性死亡配体1（PD-L1）与PD-1的相互作用，所以说Durvalumab是一种PD-L1抑制剂。其原研公司为阿斯利康公司（AstraZeneca，AZN），商品名是Imfinzi，英飞凡。2017年获FDA批准上市，2018年7月获PMDA批准上市，2018年9月获EMA批准上市。适应症为用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；不能切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 研究背景免疫治疗在晚期乳腺癌治疗中具备一定价值，但其是否能与化疗一样作为一种晚期乳腺癌维持治疗的手段，尚不得知。再说一下PD-L1和PD-1的作用机理，这里牵涉到肿瘤免疫治疗的机理，简单点说人体T淋巴细胞是免疫细胞，能识别肿瘤细胞，杀灭肿瘤细胞，最终实现人体抗肿瘤。但很多情况下，肿瘤表面有很多伪装，PD-L1和PD-1就是相应的伪装，应用了PD-L1和PD-1抑制剂后，这些伪装就能够被撕掉，能够使T淋巴细胞更容易识别肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。 研究目的探讨Durvalumab对比化疗作为HER2-晚期乳腺癌治疗手段的疗效。 研究设计2期临床试验，RCT。入组199例HER2-晚期乳腺癌病人，在接受化疗病情稳定后继续入组本研究。实验组：131例，接受Durvalumab，10mg/kg，2周一次，直至肿瘤进展。对照组：68例，接受其他类的维持治疗，常用方案是贝伐珠单抗、紫杉醇等药物。 观察指标主要指标是PFS，OS 结果中位随访时间19.7个月。实验组PFS为2.7个月 (95% CI: 2.1–3.6)，对照组为4.6个月(95% CI: 2.6–5.7)，aHR=1.4，(95% CI: 1.00–1.96); P=0.047，从这个指标看，常规化疗组似乎PFS更长些。实验组OS为21.7个月 (95% CI: 18.6–27.3)，对照组为17.9个月 (95% CI: 14.0–24.0)，aHR=0.84，95% CI: 0.54–1.29, P=0.423。无意义。但是对于三阴性乳腺癌病人而言，这篇文章也做了一个探索性研究，使用Durvalumab维持治疗比使用常规方案维持治疗OS有显著提升，Durvalumab是21.2个月，常规组是14.0个月。 结论Durvalumab可作为单药用于HER2-晚期乳腺癌的维持治疗，尤其是三阴性乳腺癌病人。但对于HR+HER-的病人，常规方案比Durvalumab更好。 体会PD-L1和PD-1抑制剂对乳腺癌的阳性治疗效果提示了免疫治疗对晚期乳腺癌的治疗价值，但是哪一部分人群更适合应用PD-L1和PD-1抑制剂，或者说哪部分人群更敏感，效果更好，需要进一步探索。本篇研究的可能关联指标是PD-L1表达情况，CD274表达情况，而HRD、肿瘤内淋巴细胞浸润这些指标与Durvalumab的疗效无关联。 更多>

今天给大家介绍的这篇文章是2021年发表在Ann Oncology（影响因子30+）的PEARL研究。 研究主角主角一是Palbociclib，这个药物我们在之前的PALLAS研究中介绍过，其是一种CDK4/6抑制剂，通用名是哌柏西利胶囊，商品名为爱博新（Ibrance）。其原研生产厂家是辉瑞（Pfizer）公司，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，2018年在中国上市。主角二是卡培他滨，Capecitabine，一种5氟尿嘧啶的前体，通过抗代谢影响DNA合成，抗肿瘤。这个药物我们在之前的SYSUCC-001研究中也介绍过。药品名称是卡培他滨，商品名希罗达（Xeloda）。其原研生产商为罗氏（Roche），国内也有生产厂家，如正大天晴。主要用于治疗晚期乳腺癌、大肠癌。 研究背景一直以来，Palbociclib联合内分泌治疗都被认为是激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的标准治疗，但无研究对比这种治疗方案和化疗相比，哪种方案对晚期乳腺癌获益更大。 研究目的探讨Palbociclib+内分泌与卡培他滨两种治疗手段作为HR+HER2-晚期乳腺癌的疗效。 研究设计国际多中心3期临床试验，RCT。队列1实验组：口服Palbociclib+口服依西美坦（一种甾体类的芳香化酶抑制剂）对照组：口服卡培他滨（卡培他滨的用量是2500mg/m2/天）。由于这个研究是2014年开始的，而2015年12月其他研究者发现了在HR+HER2-乳腺癌病人中，可能存在雌激素1（ESR1）热点突变，发生频率有29%-37%，而这一类人群对依西美坦是耐药的，导致依西美坦失效，所以研究方案又进行了少许更改，便有了队列2。队列2实验组：口服Palbociclib+肌注氟维司群对照组：口服卡培他滨。 主要观察指标一是PFS，不管病人是否存在ESR1突变；二是没有ESR1突变的病人的PFS；三是治疗安全性。 结果中位随访期，13.5个月。共有601例病人入组，其中队列1包括296例（口服Palbociclib+口服依西美坦153例，口服卡培他滨143例），队列2包括305例（口服Palbociclib+肌注氟维司群149例，口服卡培他滨156例）。在这些病人中，检测的ESR1突变率为29%。PFS：在队列2的人群中，口服Palbociclib+肌注氟维司群的PFS为7.5个月（95%CI 5.7-10.9），口服卡培他滨的PFS为10.0个月（95%CI 6.3-12.9），（aHR=1.13，95%可信区间：0.85-1.50；P=0.398），差异无统计学意义。而在没有ESR1突变的人群中，口服Palbociclib+肌注氟维司群的PFS为8.0个月，口服卡培他滨的PFS为10.6个月，（aHR=1.11；95%可信区间：0.87-1.41；P=0.404），差异也没有统计学意义。PEARL研究也把队列1的人群纳入统计分析，不管是PFS还是ORR，差异也没有统计学意义。副反应：口服Palbociclib+口服依西美坦，口服Palbociclib+肌注氟维司群，口服卡培他滨这三个治疗组各有各的副反应。前两组血液系统毒性更常见，卡培他滨手足综合征更常见。研究中也对接受不同方案治疗的病人进行了生活质量的问卷调查，包括个人反应和能耐受的治疗时间，在这个方面，Palbocilib联合内分泌治疗比口服卡培他滨有优势。 结论对激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌病人，Palbocilib联合内分泌治疗和单用卡培他滨治疗相比，两者效果相当。但是呢，Palbocilib联合内分泌治疗的病人耐受性会高一些，生活质量高一些。 更多>

今天给大家介绍的这篇文章是2021年发表在Lancet Oncology（影响因子20+）的乳腺癌研究，因研究者为日本学者，而研究药物为S-1，我们简称为S-1日本研究。 研究主角先说Tegafur（替加氟），这个药物与卡培他滨类似，也是一种口服氟尿嘧啶衍生物抗癌剂。接着说S-1（爱斯万），是一种组合口服制剂，包含了Tegafur（替加氟）和两种替加氟的增敏剂，分别为：吉美嘧啶（Gimeracil）和奥替拉西（Oteracil）。也就是说S-1包含了3种有效成分。因此，S-1是简称，中文名是爱斯万，英文名tegafur gimeracil oteracil，商品名是TEYSUNO，原研生产公司是日本大鹏药品工业株式会社德岛工厂。国内也有类似产品，如山东鲁南制药的维康达胶囊，江苏恒瑞生产的替吉奥胶囊，都是相同的药物，主要用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌。 研究背景S-1对晚期乳腺癌有抑癌作用，但其对早期乳腺癌的治疗价值不确定。 研究目的探讨S-1+内分泌治疗作为HR+HER2-早期乳腺癌辅助治疗手段的疗效。 研究设计多中心3期临床试验，RCT。入组1930例HR+HER2-乳腺癌病人，临床分期I-IIIB期。实验组：口服S-1，80–120 mg，2/日（口服2周停1周），累计 1年+至少5年（各类内分泌治疗均可，包括他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑加卵巢功能抑制，可以说内分泌治疗的方案选择较多。）对照组：至少5年内分泌治疗（同上。） 主要观察指标一是DFS，无浸润性疾病生存事件，二是治疗安全性。 结果中位随访期，52.2个月。实验组957例，对照组973例单纯接受内分泌治疗。在实验组中，155例（16%）病人出现DFS事件，对照组有101例（11%）病人出现DFS事件，HR=0.63，95%可信区间0.49–0.81，p=0.0003，差异有统计学意义。意思就是说在内分泌治疗基础上加用S-1能够减少37% HR+HER2-乳腺癌病人的复发率或死亡率。从不良反应看，最常见的3级及以上不良事件是中性粒细胞计数减少（实验组是8%，对照组是1%），腹泻（实验组是2%，对照组无腹泻）、白细胞减少（实验组是2%，对照组仅有2例）。 结论在内分泌治疗基础上加用S-1能够使HR+HER2-早期乳腺癌病人获益。需要说明的是，这篇研究在中期分析就达到了研究主要终点，所以试验也提前终止了。 体会内分泌治疗在HR+HER2-早期乳腺癌病人的价值有目共睹，其治疗地位也无可撼动。但是对于中、高危复发风险的HR+HER2-乳腺癌病人，是不是仅用内分泌治疗就足够了，是否能加入CDK4/6抑制剂？（我之前介绍的PALLAS研究已经告诉我们并不靠谱），是不是能加用其他化疗药物，这篇日本研究做出了阳性结果，这也给了我们很多思考。 更多>

今天给大家介绍的这篇文章是2021年发表在ANN ONCOL杂志上（影响因子30+）的PETREMAC研究，准确的说，本文的三阴性乳腺癌病人群体只是PETREMAC研究中的一个亚组。 研究主角Olaparib，中文名：奥拉帕利或者奥拉帕尼，是一种多聚ADP聚糖聚合酶（PARP）抑制剂，可通过肿瘤DNA修复途径缺陷优先杀死癌细胞。商品名是：立普卓（Lynparza），主要用于携带BRCA基因突变的晚期卵巢癌、乳腺癌。其最初由KUDOS公司研发，2006年转让给阿斯利康公司，于2014年获美国FDA批准上市。2018年孟加拉Everest药厂生产Oaparib的仿药，Olanib，价格相对低廉，目前应用较多。 研究背景Olaparib可提升携带BRCA基因突变的晚期乳腺癌的PFS和OS，但对不携带BRCA基因突变的晚期乳腺癌无益处。但是Olaparib是否能在新辅助阶段给三阴性乳腺癌带来获益，尚不明确。 研究目的探讨Olaparib作为新辅助手段治疗未经全身化疗的早期三阴性乳腺癌的疗效。 研究设计一共入组300例乳腺癌病人，三阴性乳腺癌亚群只是作者研究的一个亚组，因此只能算2期临床试验，该亚组无对照组。一共有32例早期三阴性乳腺癌病人。干预组：不管BRCA和TP53基因是否突变，在病人接受全身化疗之前，先给予Olaparib 300mg，2/日，口服10周。 主要观察指标疾病控制率。 结果10周Olaparib治疗后，32例病人中1例临床完全缓解，17名部分缓解，ORR 56.3%（95%CI 39.3-71.8）。在18例获得ORR的病人中，10例（55.6%）存在影响同源重组（HR）的体系或胚系突变，在14例未获得ORR的病人中，只有1例存在影响HR的体系或胚系突变，7.1%，差异有统计学意义。另外，在无HR突变的肿瘤中，8例获得ORR的病人中有6例存在BRCA启动子高甲基化，13例未获得ORR的病人中仅有3例存在BRCA启动子高甲基化，差异具有统计学意义。结合第一个结果，不管是存在影响同源重组（HR）的体系或胚系突变，还是BRCA启动子高甲基化，只要最终的效应是HRD，Olaparib带来的ORR是16/18（88.9%，CI 67.2-96.9），而无HRD病人群中，Olaparib带来的ORR只有28.6%，CI 11.7-54.7。 结论在未经治疗的早期三阴性乳腺癌病人中，除影响同源重组的胚系突变以外，只要存在同源重组缺陷，Olaparib作为新辅助治疗效果肯定。 体会我们要理解BRCAness（BRCA特征）这个概念。什么意思呢，解释下来就是：虽然三阴性乳腺癌中仅有15%存在BRCA胚系突变，但大多数没有BRCA胚系突变的三阴性乳腺癌仍然能表现出与BRCA胚系突变携带者相同或者相似的表达特征。HR和HRD，也就是同源重组和同源重组缺陷这两个概念非常重要，除了BRCA基因突变可以导致HRD以外，体细胞BRCA基因突变，启动子高甲基化，或者其他基因改变最终的结果也可以达到HRD，所以说这样一统计，HRD在三阴性乳腺癌中的比例大大增加，可以达到50%-80%。而只要存在HRD，Olaparib的作用都是肯定的。 更多>

今天给大家介绍的这篇文章是中国学者的佳作，2021年发表在JAMA杂志上的SYSUCC-001研究。 研究主角卡培他滨，Capecitabine，一种5氟尿嘧啶的前体，通过抗代谢影响DNA合成，抗肿瘤。药品名称是卡培他滨，商品名希罗达（Xeloda）。其原研生产商为罗氏（Roche），国内也有生产厂家，如正大天晴。主要用于治疗晚期乳腺癌、大肠癌。 研究背景相较于其他乳腺癌亚型，三阴性乳腺癌预后差，复发转移率高，治疗手段较缺乏。全身化疗是三阴性乳腺癌的主要治疗方法。 研究目的探讨在全身化疗后，继续服用低剂量长疗程的卡培他滨对早期三阴性乳腺癌的治疗效果。 研究设计多中心3期临床试验，RCT。入组443例早期三阴性乳腺癌病人，具体分期为T1b-3 N0-3c M0。所有病人已经接受过标准化疗。再按照是否服用卡培他滨分为两组。干预组：222例，口服1年卡培他滨，650mg，2/日。这个剂量是比常规服用的剂量低一倍多，常规的用量是1500mg，2/日。观察组：221例，口服安慰剂。 主要观察指标一是DFS；无疾病生存。二是DDFS；无远处转移性疾病生存。三是OS，总生存。四是副反应，治疗安全性。 结果中位随访，61个月。DFS：卡培他滨组5年DFS为82.8%，观察组为73.0%（HR=0.64，[95%CI，0.42-0.95]；P=.03）。意思就是服用1年低剂量卡培他滨能够减少36%的死亡率或者复发率。DDFS：卡培他滨组5年DDFS为85.8%，观察组为75.8%（HR=0.60，[95%CI，0.38-0.92]；P=0.02），意思就是服用1年低剂量卡培他滨能够减少40%的死亡率或者复发率。OS：卡培他滨组5年OS为85.5%，观察组为81.3%（HR=0.75[95%CI，0.47-1.19]；意思就是服用1年低剂量卡培他滨能够减少25%的死亡率。副作用：最常见的卡培他滨相关不良事件是手足综合征（45.2%），7.7%的患者发生3级事件。 结论早期三阴性乳腺癌在经过标准辅助全身治疗后，如果能继续服用1年的低剂量卡培他滨维持治疗，可以提升5年DFS、DDFS、OS，当然副作用也会多一些。 体会在临床工作中，我也经常使用卡培他滨，尤其是三阴性乳腺癌病人。我个人是建议三阴性乳腺癌病人在全身静脉化疗后常规进行6-8个疗程（4-6个月）的口服卡培他滨（1500mg，2/日），不管临床分期为何，大部分病人可以耐受，当然一部分专家的意见是对T1B的病人可以不用卡培他滨。从这篇文章看，延长卡培他滨服用疗程，减少单次卡培他滨剂量，疗效依然肯定。 更多>

今天给大家介绍的这篇文章是2019年第一次发表在新英格兰杂志的SOLAR1研究，2021年在ANN ONCOL刊登了其最终生存数据。 研究主角Alpelisib（BYL719），一种选择性磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）抑制剂。通用名是阿培利司，商品名为Piqray，用于治疗HR+HER2-且携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌患者。由诺华公司研发，于2019年5月24日获美国FDA批准上市，中国尚未上市。 研究背景大约40%的激素受体阳性HER2阴性（HR+HER2-）的乳腺癌病人存在PIK3CA基因突变，导致磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）α亚型的过度激活。Alpelisib可以高效选择性抑制PI3Kα。 研究目的探讨Alpelisib联合氟维司群治疗HR+HER2-且携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌的疗效。 研究设计国际多中心3期临床试验，RCT。入组572例HR+HER2-晚期乳腺癌病人，按照PIK3CA是否突变分为突变组和未突变组。PIK3CA突变组，一共341例实验组：169例，Alpelisib联合氟维司群。对照组：172例，安慰剂联合氟维司群。PIK3CA未突变组，一共231例实验组：115例，Alpelisib联合氟维司群。对照组：116例，安慰剂联合氟维司群。 主要观察指标一是PFS，无疾病进展生存；二是有效率；三是OS，总生存；四是副反应，治疗安全性。 结果中位随访，42.4个月。PIK3CA突变组PFS：Alpelisib联合氟维司群的PFS为11.0个月（95%可信区间[CI]，7.5-14.5），安慰剂联合氟维司群为5.7个月（95%可信区间3.7-7.4），差异有统计学意义。（进展或死亡的危险比为0.65；95%可信区间0.50～0.85；P<0.001）。有效率：Alpelisib联合氟维司群的OR为26.6%，安慰剂联合氟维司群为12.8%，临床获益前者为61.5%，后者为45.3%。总生存：Alpelisib联合氟维司群的OS为39.3个月（95%可信区间34.1-44.9），安慰剂联合氟维司群为31.4个月（95%可信区间26.8-41.3）（HR=0.86；95%可信区间，0.64-1.15; 单侧P=0.15）。并未达到统计学差异的水平。 副反应：Alpelisib联合氟维司群的副反应高于安慰剂联合氟维司群。最常见的3级或4级不良事件为高血糖（Alpelisib联合氟维司群为36.6%，安慰剂氟维司群组为0.7%），皮疹、腹泻等副反应也是发生率明显高于安慰剂组。因不良事件而停止服用Alpelisib的患者有25.0%。PIK3CA未突变组文章中说了一句Proof-of-concept criteria were not met in the cohort of patients without PIK3CA-mutated cancer at the final efficacy analysis. 大概意思就是理论都不可行，研究结果也没有太大意义。 结论从两次结果看，Alpelisib联合氟维司群相较于安慰剂联合氟维司群能够提升HR+HER2-晚期乳腺癌病人的PFS，OR，临床获益，但副作用也较高。在今年的数据更新中，虽然总生存两组没有达到预先设定你的统计显著性界限，但在PIK3CA突变、HR+HER2-晚期乳腺癌病人中，Alpelisib联合氟维司群能提升7.9个月的中位OS。 更多>

今天给大家介绍的这篇文章是2021年1月在线发表在Lancet Oncology的PALLAS研究。 研究主角 一种CDK4/6抑制剂，Palbociclib。通用名是哌柏西利胶囊，商品名为爱博新（Ibrance）。其原研生产厂家是辉瑞（Pfizer）公司，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，2018年在中国上市。 研究背景Palbociclib联合内分泌治疗可以延长激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的PFS和OS。但其对早期乳腺癌的治疗价值不确定。 研究目的探讨Palbociclib+内分泌治疗作为早期乳腺癌（激素受体阳性HER2阴性；HR+HER2-）辅助治疗手段的疗效。 研究设计国际多中心3期临床试验，RCT。入组5760例HR+HER2-乳腺癌病人，临床分期II-III期。实验组：2年（口服Palbociclib）+至少5年（各类内分泌治疗均可，包括他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑加卵巢功能抑制，可以说内分泌治疗的方案选择较多。）对照组：至少5年（同上。） 主要观察指标一是IDFS，无浸润性疾病生存事件，二是治疗安全性。 中期结果中位随访期，23.7个月。共有351例浸润性无病生存事件，Palbociclib联合内分泌治疗2883例中170例，对照组2877名患者中有181例。两组的侵袭性无病生存率无显著差异，帕博西林加内分泌治疗组的3年侵袭性无病生存率为88.2%（95%CI 85.2–90.6），单纯内分泌治疗组是88.5%（85·8-90·7）。HR为0·93 [95%CI 0·76-1·15]。两组之间的无远处复发生存率也没有显著差异。不良反应 实验组各级别不良反应发生率为99.4%，对照组各级别不良反应发生率为88.6%。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（Palbociclib联合内分泌治疗为61.3%，单纯内分泌治疗0.3%）、白细胞减少（30.2%比0.1%）、疲劳（2.1%比0.3%）。试验组共351例（12.4%）发生严重不良事件，对照组共有220名（7.6%）发生严重不良事件。 结论PALLAS的远期随访仍在继续，但从中期结果来看，CDK4/6抑制剂，Palbociclib并不能像在HR+HER2-晚期乳腺癌中发挥重要作用，在HR+HER2-早期乳腺癌的作用仍需进一步验证。文中提及一句：监督委员会建议在HR+HER2-早期乳腺癌的实验组中停用Palbociclib。 更多>