肺部磨玻璃样病变的诊治进展 (转载)

作者：曹晓明 近年来随着胸部CT的普及，肺部磨玻璃密度影(ground glass opacity, GGO)的检出率明显提高，且部分GGO与早期肺癌，特别是支气管肺泡细胞癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)相关，故临床医生对GGO的关注度提高。目前，肺癌在全世界癌症死亡原因中占首位，令人遗憾的是临床上很多患者发现时已属晚期，仅15%的患者有手术机会，术后5年生存率只有15%[1]。据统计，Ⅳ期肺癌患者5年生存率仅为2%左右，早期发现并手术切除的Ⅰ期肺癌5年生存率为54%～73%[2]，而以GGO为表现的早期肺癌患者术后5年生存率可达100%[3]。因此，正确认识及处理肺部GGO，对肺癌的早期诊断、治疗及预后具有重要意义。 一、定义与分类 GGO病灶为1.0～3.0 mm薄层CT扫描到的肺部薄雾状阴影导致透亮度减弱，伴有完整的血管和支气管边界，是一种特殊类型的肺部孤立性结节(solitary pulmonary nodules, SPN)[4]。形成原因为：(1)肺泡腔内有细胞、液体(如水肿、出血)的不完全填充；(2)肺间质因炎症、水肿、纤维组织增生或因肿瘤等原因而增厚；(3)在呼气终末时，肺泡腔内空气量减少，肺间质虽正常但单位像素内肺泡壁的数目增加。 GGO是一种非特异性的影像表现，常见于炎性病变、局限性纤维化、细支气管肺泡细胞癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)、非典型腺瘤样增生(atypicaladenomatous hyperplasia, AAH)及腺癌等。根据CT上GGO内有无实性组织成分可将其分成单纯型(pure GGO, pGGO)和混合型GGO(mixed GGO, mGGO)[5,6]。pGGO病灶完全呈磨玻璃样改变，在CT纵隔窗上不显示，病理性质大多为BAC或AAH，且大多数无外侵性增长；而mGGO病灶中央呈实质性，周围为磨玻璃样改变，病理性质则多为腺癌或BAC[7]。 BAC是一种原位癌，在国际肺癌研究协会(IASLC)、欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)联合出版的肺腺癌新分类中，终止使用BAC这个术语，改称为原位腺癌(AIS)[8]。由于在新分类出现之前大多数临床研究对象均使用BAC分类，因此本文中仍将继续使用BAC这一术语。 二、GGO中表皮生长因子受体(EGFR)、鼠类肉瘤病毒癌基因(K–RAS)突变情况及p53的失活 在很多国家，腺癌是肺癌中最常见的组织学类型，而EGFR和K–RAS是肺腺癌中最常见的突变癌基因[9]。EGFR在肺腺癌早期即可出现，以GGO为主的肺腺癌中，EGFR突变率高达40%[10]。Hsu等[11]认为EGFR突变在纯GGO中较部分实变或者完全实变的结节更少见。K–RAS突变在肺腺癌中也较常见，Sakamoto等[12]发现AAH中K–RAS的突变率为33%，原位腺癌中为12%，微浸润癌中为8%，高分化腺癌中未见，这提示K–RAS突变的AAH很少进展，其突变率在AAH至腺癌的发展中逐渐降低。 Yoshida等[13]通过检测GGO中p53的阳性率发现9例pGGO中未检测出p53，而9例mGGO和9例实性结节中检测出了p53，阳性率分别为44%和80%，结果显示p53的失活可能与纯GGO内的实变有关，反映了病灶的侵袭性特征。因此他们认为p53应该是纯GGO随访策略中有用的生物学标志物。为此我们有理由相信，血清p53自体抗体的检测可能是影像学随访的补充，避免不必要的X线暴露并不耽误手术时机。 三、GGO良恶性的高危因素 目前关于GGO良恶性的高危因素的研究相对较少，较认可的影像及临床高危因素为：(1)GGO病灶大小：根据2014年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)发布的肺癌筛查指南，>5 mm的mGGO及>10mm的pGGO提示恶性。Nakata等[14]分析了直径<2 cm的GGO，发现AAH、BAC、腺癌的平均大小分别为6.8、10.0和12.5 mm，提示GGO体积越大，越有可能有侵袭性。(2)GGO成分在病灶中所占的比例：pGGO的恶性率为18%，而mGGO的恶性率为63%。相对于GGO病灶，无GGO成分的实性结节的恶性率相对较高[7]。mGGO中实性成分占体积越小，病理组织成分中侵袭性也越低[15]，并建议在肺癌的TMN分期中将T改为测量肿瘤实性部分的直径，即去除GGO成分后的直径。Matsuguma等[16]认为mGGO中实性成分跟恶性度直接相关，并认为测量肿瘤实性部分的直径比测量肿瘤的全部直径更有利于对患者预后的评估。(3)GGO的性质改变：随访过程中如病灶增大或GGO成分发生改变常提示恶性的可能。(4)肺癌既往史：Hiramatsu等[17]发现肺癌既往史是影响GGO生长的独立因素，虽然机制不明，但通常认为这些新出现的GGO为肺内转移灶或者复发灶，当然也可能是不同时间的第2原发灶。(5)吸烟史：吸烟指数越大，恶性的可能性越大。多项研究认为吸烟史是GGO进展的独立危险因素[18]。 四、诊断 1．正电子发射计算机断层显像(PET/CT)检查： PET/CT对GGO的价值有限[19]，这可能与微小病灶未能达到PET/CT的分辨率，或者部分肿瘤如BAC的分化较好及代谢缓慢有关。Chun等[20]发现含有BAC成分的GGO相关性肺腺癌炎症性结节的氟代脱氧葡萄糖(18F–FDG)摄取量低，且pGGO、炎症和恶性结节的SUV值均<1.0，这说明GGO，特别是小的GGO，PET检查容易忽略恶性GGO，而造成手术时机的延误。PET/CT作为一项辅助诊查手段，虽然其阳性率不高，存在假阴性及假阳性，但对高度怀疑为恶性的GGO病灶，临床也可应用。 2．CT引导下经皮肺活检术： CT引导下经皮肺活检在SPN的良恶性鉴别中广泛应用，阳性率>90%[6]，而对于GGO病灶而言，其活检更容易受到操作过程中出血等因素的影响，掩盖GGO，因此其准确度将比实性结节更低。Shimizu等[21]对<2 cm的病灶进行经皮肺活检，结果显示实性结节的活检阳性率为75.6%，而GGO的活检阳性率只有51.2%。 在肺部实性结节的经皮肺活检中，结节的大小是影响活检阳性率的重要因素之一，结节越大，诊断的阳性率越高。而这一理论是否适用于GGO尚无定论。Hur等[22]回顾性分析28例经CT引导下行经皮肺穿刺活检的GGO病例，根据GGO大小分为3组：≤10、11～20和>20 mm，比较3组间的敏感度、特异度及准确度的差异，对pGGO及mGGO的活检准确度亦进行了比较。结果显示不同大小GGO的敏感度、特异度和准确度无明显不同，而在准确度方面mGGO要优于pGGO，可能与pGGO病灶中细胞含量少有关。Choi等[23]发现，pGGO经皮肺活检的准确度小于mGGO。 虽然CT引导下经皮肺活检在GGO中的阳性率没有实性结节高，但对高度怀疑恶性的结节、具有手术风险或避免过度手术治疗前需行病理确诊的患者，仍是一项行之有效的方法。 3．经支气管镜肺活检： 支气管镜检查是诊断SPN的常用方法，结节的大小是影响活检阳性率的一项重要因素。根据2013年ACCP发布的肺癌诊疗指南，病灶直径<20>20mm的阳性率为63%[24]。但对GGO而言，传统支气管镜检查的阳性率可能更低，这可能与GGO病灶定位比较困难有关，但目前尚无具体数据支持上述观点。 目前，国内外诊断肺部SPN的新方法包括电磁导航支气管镜检查(ENB)、CT仿真支气管镜导航图像(VBN)、Lung point软件导航、放射状气道内超声(R–EBUS)及引导外鞘(GS)等。Eberhardt等[25]发现，超声支气管镜检查的阳性率为69%，ENB的阳性率为59%，两者联合的阳性率为88%。导航支气管镜检查联合其他检查的阳性率平均为70%(46.0%～86.2%)，其中病灶<2>2 cm的阳性率为82.2%[26]，这些结果显示多项技术联合可提高阳性率。但这些数据均是根据SPN研究得出，而对于GGO诊断技术的研究相对较少，联合使用是否能提高其阳性率？Oda等[7]对40例肺部GGO患者行EBUS–GS引导下支气管镜活检的阳性率为65%，这与之前提到的关于SPN的诊断阳性率相似，该研究结果显示，直径<20>20mm的阳性率为68.4%，与经皮肺穿刺活检的阳性率类似。Chavez等[27]通过联合运用VBN、EBUS–GS及X线等成功诊断肺部pGGO，虽然是个案报道，但也为今后的研究奠定了基础。因此，支气管镜下活检，特别是多种新技术联合的支气管镜下活检也是一项值得推荐的判断GGO性质的手段。 五、临床管理策略建议 综合2013年ACCP指南[24]及2014年NCCN肺癌筛查指南，目前GGO的临床管理策略包括随访观察、进一步诊断及外科手术(图1)，在进行临床决策时往往需要综合考虑患者的临床病史、CT特点、手术风险及个人意愿，以便做出合理的处理。 1．连续的低剂量CT随访观察： 由于大多数恶性病灶都有一个倍增时间，一般而言，容积倍增时间(VDT)在30～400 d时应怀疑恶性的可能。感染性病变的VDT<1个月，肉芽肿性病变和错构瘤的vdt>18个月。因此如果肺部结节保持2年不变，则常提示良性病变[2,28,29]。但Hasegawa等[30]发现，pGGO、mGGO及实性结节的平均容积倍增时间分别为813、457和149 d，因此认为上述结论并不适用于GGO。根据ACCP指南[24]，pGGO直径≤5 mm者可不做任何特殊处理；直径>5 mm者建议至少随访3年；mGGO直径≤8 mm者应在第3、12、24和36个月时进行随访，直径>8 mm者，建议每3个月随访1次，或行进一步检查及手术治疗。GGO经过综合评估后考虑恶性可能性低且愿意配合随访的患者应随访观察。 2．确诊： GGO经综合评估后考虑恶性度居中者，需进行PET检查、CT引导下经皮肺穿刺术及经支气管镜活检，明确GGO的性质。另外，对于GGO病灶恶性程度高但手术风险大的患者，在患者同意的情况下，可先明确GGO的性质再决定后续治疗。 3．外科手术： 对于GGO而言，目前尚无明确的外科手术指征，较认可的GGO手术指征为GGO的性质发生改变，如病灶增大、出现胸膜凹陷或GGO成分发生改变(pGGO变为mGGO或mGGO变为实性结节)[31,32, 33, 34]。 目前关于手术切除范围及是否行淋巴结清扫存在争议，小病灶时减少切除范围是否更好尚无定论。早期肺癌目前多选择肺叶切除加根治性淋巴结清扫。而GGO作为特殊类型的SPN，是否具有其特殊性尚不清。一项回顾性研究对已确定为ⅠA期肺腺癌中影像表现为pGGO或只有极少实变的GGO(实变部分<5>5 mm)则建议行淋巴结清扫[35]。对于pGGO行亚肺叶切除已经足够，不必一定行淋巴结清扫[8,36,37,38]。mGGO的淋巴结转移率明显高于pGGO，<75px的mggo(ggo成分<50%)的淋巴结转移率为21%～26%[18]。肿瘤直径>1 cm、癌胚抗原(CEA)>5 μg/L是淋巴结转移的重要相关因素，此类患者需要进行淋巴结清扫[39]。因此，参考以上因素选择合适的病例行亚肺叶切除术，效果可能与肺叶切除加根治性淋巴结清扫术相似。 4．其他： 射频消融术常用于较晚期的不适合手术的肺癌患者，但应用于肺部GGO患者的相关报道较少，Kodama等[40]对42例手术风险较大的患者应用射频消融术治疗GGO相关性肺癌，结果显示5年生存率为96.4%，这与GGO相关早期肺癌切除术后的5年生存率类似。Iguchi等[41]的结果与Kodama等的结果类似，5年的生存率均较高。但以上2项研究的样本量均较小，尚不足以证明其可靠性，但可为今后GGO的射频消融研究奠定基础，并为不能耐受手术的GGO相关性肺癌患者提供了一种理想的治疗方式。