ASCO2022肝癌摘要选读

ASCO是美国临床肿瘤学会的简称，是在世界范围内影响力最大的肿瘤学会之一。ASCO每年举办一次年会，也是影响力最大的肿瘤学学术会议之一。今年的 ASCO 会议终于可以线下召开。这里照例挑选一些我感兴趣的研究做读书笔记，分成两个部分，这部分是肝细胞癌相关的研究。

系统治疗

HIMALYA 研究中的患者报告结局（#4074）

在 HIMAYALA 研究中，与索拉非尼相比，度伐利尤单抗+替西木单抗联合治疗（D+T 方案，STRIDE 用法） 达到了 OS 方面优效的终点，度伐利尤单抗单药治疗达到了 OS 方面非劣效的终点。我们知道，索拉非尼这样的小分子靶向药物往往因为治疗相关的不良反应会影响患者的生活质量，而免疫治疗对患者生活质量的影响很小，因此这项患者报告结局（PRO）的研究结果基本上就没有悬念了。

在多个疾病相关生活质量方面，STRIDE 组和度伐利尤单抗 单药组均优于索拉非尼，包括乏力、食欲减退、腹痛、身体机能（PF）、整体的健康状态/生活质量等方面（GHS/QoL），具体数据见下表。

KEYNOTE-394 研究中患者报告结局（#4088）

KEYNOTE-394 研究是在亚太地区开展的一项随机对照研究（晚期肝癌的二线治疗：帕博利珠单抗 vs 安慰剂）。与安慰剂相比，帕博利珠单抗可以显著改善患者的生存期。这是对患者生活质量的报道。

与基线相比，在随机分组 12 周后，两组患者的生活质量都出现显著下降，其中安慰剂组下降更多，QLQ-C30 的 GHS/QoL 评分分别下降了 3.97 和 8.40（P=0.0142），EQ-5D VAS 评分则分别下降了 2.74 和 6.94（P=0.003）。而 GHS/QoL 的至恶化时间则两组之间差异不显著（HR=0.85，95% CI，0.58-1.25，P=0.1993）。这个分析结果也基本上符合预期，与安慰剂相比，PD-1 抗体的不良反应引起的生活质量下降比较有限，而单药治疗有一些疗效，所以出现了患者生活质量的恶化比对照组稍好一些。

仑伐替尼联合免疫治疗用于中晚期肝癌的一线治疗（#4107、#4115 、#4111）

仑伐替尼联合帕博利珠单抗等 PD-1 抗体的 3 期研究还正在做。但 KEYNOTE-524 研究中，仑伐替尼帕博利珠单抗（“可乐组合”）的疗效数据非常具有吸引力，所以仑伐替尼联合各种 PD-1 抗体在国内得到了广泛应用。

• 在德国开展的多中心 2 期研究中（AIO-HEP-0218/ass 研究），仑伐替尼联合纳武利尤单抗被用于晚期肝癌一线治疗，总共入组了 50 例受试者，RECIST v1.1 评价的 ORR 为 28%，中位 PFS 9.0 月，中位 OS 27.1 月。G3 及以上治疗相关 AE 发生率 59.1%。整体而言，这些数据跟可乐组合比较相似。

• 一项在国内开展的多中心的 2 期研究中，仑伐替尼与KN046（PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体）联合被作为晚期肝癌的一线治疗。一共入组了 55 例中晚期患者，在可评估的 52 例患者中，RECIST v1.1 标准评估的 ORR 为 51.9%，中位 PFS 9.3 月，中位OS未达到。治疗安全性方面，G3 治疗相关 AE 为 27.3%（这个数据偏低了），4例（7.2%）患者死于 KN046 相关的不良反应，包括 1 例低钠血症、2 例免疫性肺炎、1 例原因未知。

• 还有一项回顾性研究报道了在纤维板层细胞癌中使用仑伐替尼+纳武利尤单抗中的经验（#4111）。在 14 例接受该方案作为新辅助治疗的患者中，3 例 CR，3 例 PR， ORR 达到了 43%。14 例初始不可切除的患者中，2 例达到了转化手术切除的目的，4 例不需要接受手术切除（3 例 CR，1 例射频消融）。很高兴看到这样的数据，靶向联合免疫治疗同样惠及了这种少见病理分型的肝癌患者。

非病毒性肝炎相关肝癌接受系统治疗的疗效对比（#4069）

尽管在国内，90% 左右的肝癌患者都合并乙肝感染，只有很少比例的患者是非病毒性肝炎相关的肝癌。最近几年，越来越多的声音提示，非病毒性肝炎相关肝癌患者对免疫治疗的疗效有限（尽管最近的 HIMALAYA 研究提示，这类患者对 D+T 双免疫治疗同样获益）。这些回顾性研究比较了这类肝癌患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A 方案）、仑伐替尼或索拉非尼治疗的疗效，结果显示，这类患者对仑伐替尼获益更多。当然，介于回顾性研究的局限，尽管使用了统计学方法平衡了接受不同药物治疗患者的基线状态，但结果的可信性还需要进一步核实。

仑伐替尼单药治疗的缓解特征（#4078）

在REFELCT 研究（晚期肝癌一线治疗：仑伐替尼 vs 索拉非尼）和临床实践中，仑伐替尼的抗肿瘤活性都令人印象深刻。在 REFELCT 试验中，仑伐替尼组以 RECIST v1.1 和 mRECIST 标准评估的 ORR 分别为 18.8% 和 40.6%，但当时肿瘤缓解的特征没有详细报道。这项对 REFELCT 研究的再分析，结果显示：

• 在 18.8% 的 RECIST v1.1 标准评估的缓解患者中，中位至缓解时间（TTR）2.8 月，中位缓解持续时间（DOR）7.4月，这些患者的中位 OS 达到了23.4月；

• 在 40.6% 的 mRECIST 标准评估的缓解患者中，中位 TTR 1.9 月，中位 DOR 7.3月。

另外，在不同基线特征的患者中，ORR 比较相似。

抗生素的使用可能会降低肝癌患者免疫治疗的疗效？（#4089）

一直存在这样的玄学，就是抗生素的使用可能会改变肠道菌群，从而会降低免疫治疗的抗肿瘤疗效。这项大型的回顾性研究试图回答肝癌的治疗是否也存在这个现象。研究一共纳入了 4098 名接受免疫检查点抑制剂、小分子靶向药物、VEGF 抑制剂和安慰剂干预的患者，分析在治疗开始前后 30 天内的抗生素使用史是否与这些干预的疗效相关。结果发现，抗生素的使用跟接受任何治疗或者安慰剂干预的不良预后都相关，而且看起来相关性都差不多（PFS 的 HR=1.29，OS 的 HR=1.36）。这也就意味着，在接受药物或者安慰剂干预的前后合并感染的患者，预后不佳，而并不是抗生素的使用降低了免疫治疗的疗效。

阿替利珠单抗的抗药抗体可能会降低 T+A 治疗的疗效（#4105）

T+A（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）是目前晚期肝癌的标准一线治疗，但阿替利珠单抗的抗药抗体（ADA）发生率相对较高。ADA 可能会降低药物的血药浓度，从而影响疗效，因此 ADA 的临床意义值得研究。这项在韩国开展的前瞻性研究评价的是在使用 T+A 方案第 2 周期时 ADA 的浓度与疗效的关系。

研究发现，接受治疗的 17.4% 的患者在第 2 周期时产生了较高的血清 ADA 浓度（≥1000 ng/ml），这些患者的阿替利珠单抗的血药浓度低于其他患者，T 细胞对药物的应答也较低。疗效方面，这些患者的 ORR 较低（11% vs 34%），PFS 和 OS 均较短。这一结果在两个队列中均得到了验证。

局部治疗与系统治疗的联合

HAIC 与系统治疗的联合（#4073和#4106）

HAIC 作为一种局部治疗在国内得到了广泛应用，已经有多项报道其与系统治疗联合的疗效和安全性数据。今年有两项来自国内的研究分别评价了 HAIC 联合双达方案（贝伐珠单抗类似物+信迪利单抗）或双艾方案（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）的单中心单臂研究数据。

• 在 HAIC 联合双艾的研究中（TRIPLET 研究），29 例可评估的受试者均为 BCLC C 期，双艾方案用的是标准剂量。RECIST v1.1 和 mRECIST 评价的 ORR 分别为70.96% 和 87.10%。中位 PFS 是9.37月，1 年 OS 85.8%。 G3 及以上 AE 为 74.19%。

• 在 HAIC 联合双达的研究中，30 例受试者，CNLC IIb-IIIb 期，贝伐珠单抗使用的是减半剂量。mRECIST 标准评价的 ORR 66.7%，有 14 例患者接受了转化手术切除，3 例接受了射频消融。没有 G3/4 治疗相关 AE 发生。

肝动脉化疗栓塞（TACE）联合 HepG2 裂解物体外刺激的 DC 细胞疫苗治疗中期肝癌（ImmunoTACE）（#4012）

在这项在英国开展的随机对照的 2 期研究中，55 例中期肝癌患者按照 1:1 的比例随机接受 TACE 联合 DC 疫苗治疗或 TACE 单独治疗。主要终点方面，RECIST v1.1 评估的 PFS 分别为18.6 和 10.4 月（HR=0.43，P=0.02），中位 OS 则分别为 25.7 月和 21.5 月（HR=0.61，95% CI，0.22-1.02）。DC 疫苗也提高了 TACE 的缓解率，以 RECIST v1.1 标准评价的 ORR 分别为 54% 和 29%，mRECIST 标准评价的 ORR 分别为 75% 和 54%。此外，DC 疫苗治疗较为安全，最主要的不良反应是寒战、乏力和恶心。

寡转移的肝癌患者接受立体定向放疗（SBRT）联合信迪利单抗单抗治疗（#4071）

这是来自复旦大学附属中山医院放疗科的报道。入组的是寡转移（转移灶或复发灶数目 ≤5）的肝癌患者，接受 SBRT 立体定向放疗联合信迪利单抗免疫治疗。一共入组了 25 例患者，共 32 个病灶。主要终点方面，中位 PFS 未达到，1 年 PFS 70%，次要终点方面，局部控制率极好，ORR 达到了 96%，1 年生存率未报道。治疗较为安全，仅 1 例患者出现了治疗相关的 3 级以上不良事件（肌炎 3 级）。对于寡转移的患者，如果转移灶在肝外或者在肝内但难以通过射频消融处理，SBRT 联合免疫治疗不失为一个很好的选择。

根治性治疗后的辅助治疗

肝动脉灌注化疗（HAIC）用于合并微血管癌栓的肝癌患者术后辅助治疗的随机对照研究（#4013）

这是来自于中山大学肿瘤防治中心的报道。在这项多中心的随机对照研究中，伴有微血管癌栓的肝癌患者在手术后按照 1:1 的比例接受 1-2 周期的 HAIC 辅助治疗或者常规随访。一共入组了 315 例患者。在 ITT 人群中，主要终点方面，HAIC 辅助治疗显著改善患者的 RFS（中位 RFS：27.0 vs 11.3 月，P=0.001）；中位 OS 未达到，HAIC 组的 1、2、3 年生存率分别为 94.7%、87.6%、80.5% 和 91.9%、85.9%、77.0%。另外，HAIC作为辅助治疗安全性很好。

这些疗效数据看，在 RFS 的获益显著，HAIC 应该可以跟 TACE 治疗一样，可以成为肝癌的辅助治疗手段之一。