特发性肺纤维化(IPF)的药物治疗

        (一)吡非尼酮和尼达尼布
        抗纤维化一直是IPF治疗研究的热点,自2014年美国FDA批准吡非尼酮和尼达尼布用于治疗IPF以来,先后多个版本的指南都对这两种药物进行了酌情推荐,其有效性和安全性一直也是关注的焦点。
        2019年,Bargagli等报道了分别使用吡非尼酮和尼达尼布治疗82位IPF患者,发现予抗纤维化治疗后,两组患者FVC、FEV1和TLC与基线相比均未见明显下降,而对照组下降明显,提示两种抗纤维化药物效果确切,但这两种药物之间末见明显差异。
        TOMORROW和INPULSIS研究事后分析了尼达尼布在52周治疗+7d期间进展事件的发生情况。进展事件定义为FVC%预计值下降≥10%；急性加重,IPF相关住院和死亡。结果显示在尼达尼布组(n＝723)和安慰剂组(n＝508),分别有36.4%和53.5%发生≥1次进展事件(P<0.001);有32.5%和49.0%患者发生≥1次的FVC%预计值相对下降≥10%(P<0.001),4.4%和6.9%的患者发生≥1次急性加重(P=0.061),5.0%和7.1%的患者发生≥1次IPF相关住院(P=0.121),5.8%和8.3%的患者死亡(P＝0.092),在尼达尼布组和安慰剂组中,分别有27.0%和39.2%的患者发生1次进展事件,6.4%和9.3%的患者发生2次进展事件,2.9%和3.3%的患者发生3次进展事件,0.1%和1.8%的患者发生≥4次进展事件。与安慰剂相比,尼达尼布显著降低了发生首次进展事件(HR0.62[95%CI:0.53,0.74];P<0.0001)和第二次进展事件(HR0.63[95%CI:0.45,0.88);P=0.0098)的风险。
      目前临床上大多是应用尼达尼布或呲非尼酮的单药治疗,两药联合是否可以让患者获益更大尚无定论,近年来也有学者进行尝试。2017年,Vancheri在先给予尼达尼布治疗4~5周后的患者中加用吡非尼酮,对比单用尼达尼布发现两药联合安全性和耐受性良好,效果确切。2018年,RevinR.F一项纳入89名IPF患者,持续24周的4期临床研究揭示对比单药吡非尼酮,加用尼达尼布两药联用,安全性尚可,大多数患者可耐受。2019年,LucaRicheldi发现在单用或联用吡非尼酮或尼达尼布,两种药物不存在药代动力学的相互影响。虽然上述研究展示出两药联用治疗IPF的新前景,但尚不能根据这些结果推荐在IPF治疗过程中联合应用吡非尼酮和尼达尼布。
        (二)新型抗纤维化药物
        1、自溶素-卵磷脂酸通路抑制剂(AutotaxinlysophosphatidicacidLPA)LPA参与多种器官的纤维化过程,通过靶向阻断自溶素或LPA受体抗纤维化是目前研究热点内容之一。2018年发表的FLORA研究,发现自溶素阻滞GLPG1690可以延缓治疗组FVC下降速度,治疗后FVC与基线水平基本平行,甚至略有提高,但对照组下降明显,提示GILPG1690有望成为IPF治疗的新干预靶点,目前已获批进入3期临床试验。在另一项研究中,BMS-986020(LPA受体阻滞剂),可以明显延缓治疗组FVC下降,并呈现剂量相关性,但由于BMS-986020可导致肝酶升高和胆囊炎,目前实验已停止。以上两项实验展现出LPA通路在抗IPF的治疗中的新希望,但是其安全性还需进一步评价。
        2、抗结缔组织生长因子抗体
        结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)参与介导了多种器官纤维化过程,包括IPF,研究发现,约1/3的IPF患者在应用Pamrevlumab(FG-3019,抗CTGF抗体)后,可稳定或改善FVC和HRCT下肺纤维化的程度。基于此,一项2期实验PRAISE(NCT01890265)获批进行,现有的数据表明,相对于安慰剂,Pamrevlumab治疗可以显著延缓FVC下降,改善IPF患者症状,但更全面的资料有待于更新公布。
        3、正五聚蛋白-2(血清淀粉样蛋白P,SAP)
        动物实验揭示SAP可以抑制小鼠博来霉素诱导的肺纤维化,抑制中性粒细胞黏附细胞外基质蛋白。一项应用PRM-151(重组人正五聚蛋白-2)治疗IPF的研究发现FVC预测值在治疗组和对照组分别下降2.5%和4.8%(P<0.05),且患者安全性和耐受性良好,提示PRM-151可以减缓IPF患者肺功能下降。
      除上述所述,还有许多治疗IPF的新型药物目前尚处于临床试验阶段,其有效性和安全性还需进一步评价。比如GPR40激动剂/GPR84拮抗剂,PBI-4050通过调节巨噬细胞、成纤维细胞和上皮细胞等多种细胞抑制博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。NCT02538536研究者发现PBI-4050可以和毗非尼酮或尼达尼布联用,且安全性、耐受性良好、抗αvβ6整合蛋白抗体BG00011可以抑制IPF患者肺泡上皮细胞TGF-B信号表达从而抑制IPF纤维化过程。
        (三)其他治疗相关进展
        1、抗酸治疗，2015年,IPF指南对抗酸治疗做出了弱推荐,随后不断有学者对抗酸治疗的有效性及安全性提出质疑。MichaelKreuter在对623例患者的研究中发现,肌用抗酸药物+吡非尼酮与单用吡非尼酮在延缓FVC下降等关键指标上未见差异。相似的一项照旧IPF患者外科胃底折叠术(WRAP-IPF)抑酸治疗亦抑酸治疗对改善IPF预后的作用。
        2、抗生素治疗不断有研究发现,IPF患者和健康群体间存在菌群差异,提示在抗IPF时可加入抗生素,相关治疗方案目前已取得一定进展。目前,两项磺胺甲嗯唑和多西环素的研究正在进行,相关结果尚未公布。